TRAnscriptioneel profiel van perifere bloedcellen bij patiënten met chronische nier- en longafstoting: correlatie met respons op extracorporale foto-aferese (TRACKLESS)

Antilichaam-gemedieerde chronische afstoting (AMCR) is de belangrijkste oorzaak van niertransplantatieverlies. Gemiddeld hervat meer dan 50% van de patiënten de dialyse binnen twee jaar na diagnose. De prevalentie van AMCR die in de literatuur wordt gerapporteerd varieert, oplopend tot 30%. De oorzaken van chronische humorale afstoting zijn nog niet volledig begrepen; het mechanisme is echter gebaseerd op donor-specifieke antilichamen (DSA's), die kunnen verschijnen in het serum van de patiënt en een cruciale rol spelen. Het blijft onduidelijk of verschillende ontstekingsprikkels en/of ontoereikende immunosuppressie hun vorming induceren.

AMCR-gerelateerde schade ontwikkelt zich sluipend en vordert vaak snel naar eindstadium nierfalen, met het ontstaan van nefrotisch-bereik proteïnurie. Gedurende enkele jaren is het mogelijk om DSA's in patiëntenserum te detecteren en te monitoren met behulp van de Luminex-techniek (LSAB: Luminex single antigen beads), die een extreem hoge gevoeligheid en specificiteit biedt.

De novo DSA's (dnDSA's) zijn gerapporteerd bij 12-19% van de niertransplantatiepatiënten, en in 63% van de gevallen is hun aanwezigheid geassocieerd met histologische kenmerken van chronische afstoting, hoge niveaus van proteïnurie, en een snelle daling van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). Er is geschat dat de vermindering van de GFR vier keer groter is bij patiënten met dnDSA's dan bij leeftijdsgematchte transplantatiepatiënten zonder dnDSA's. Sommige auteurs rapporteren dat zelfs lage dnDSA-niveaus (MFI < 1000) voorspellend zijn voor slechte uitkomsten. De ongunstige prognose geassocieerd met dnDSA's lijkt af te hangen van hun vermogen om complement te fixeren (C1q, C4d en C3d), wat verhoogde cytotoxiciteit verleent.

De diagnostische criteria voor AMCR, herzien tijdens de Banff-bijeenkomst in 2013, zijn driedelig: (i) morfologisch bewijs van chronische afstoting in weefsel, (ii) bewijs van antilichaaminteractie met het vasculaire endotheel, en (iii) serumpositiviteit voor DSA's.

Momenteel is er geen effectieve therapie voor chronische humorale afstoting, en er is brede consensus binnen de wetenschappelijke gemeenschap dat preventie – door optimale orgaantoewijzing en adequate immunosuppressieve regimes – de enige levensvatbare strategie blijft. De meeste gepubliceerde studies beschrijven kleine patiëntcohorten behandeld met steroïden en/of rituximab (RTX), hooggedoseerde intraveneuze immunoglobuline (IVIG), plasmaferese (PHP), en/of bortezomib (BTZ) naast standaardtherapie. Geen van deze behandelingen heeft bewezen effectiviteit aangetoond, terwijl een verhoogd infectierisico consistent is gerapporteerd.

Extracorporale fotoferese (ECP) wordt momenteel gebruikt voor de behandeling van cutaan lymfoom, graft-versus-host ziekte (GVHD) en chronische longtransplantatie-afstoting. Verschillende studies hebben behoud van getransplanteerd orgaanfunctie aangetoond. ECP wordt goed verdragen, heeft geen significante bijwerkingen, en is recentelijk opgenomen in behandelrichtlijnen voor GVHD die refractair is voor andere therapieën. Klinische studies zijn momenteel aan de gang om de effectiviteit ervan te evalueren bij chronische longafstoting (bronchiolitis obliterans syndroom, BOS), levertransplantatie en chronische GVHD.

Bij niertransplantatie is ECP gerapporteerd in gevallen van acute antilichaam-gemedieerde afstoting, recidiverende acute afstoting, refractaire acute afstoting en steroïd-resistente acute afstoting, zowel als aanvullende profylaxe bij standaard immunosuppressie als therapie bij patiënten gediagnosticeerd met chronische afstoting. In onze ervaring resulteerde ECP-behandeling toegediend aan 11 niertransplantatiepatiënten met biopt-bewezen AMCR en stadium 2-3 chronische nierziekte in stabilisatie van geschatte GFR en proteïnurie gedurende een driejarige follow-upperiode. Gelijktijdig werden DSA-niveaus verminderd en volledig geëlimineerd bij 73% van de patiënten. Bovendien toonden we aan dat de therapeutische werkzaamheid van ECP werd gemedieerd door een toename van regulatoire T-cellen (Treg) en een afname van Th17-cellen.

Bij longtransplantatie wordt langetermijn transplantoverleving ook significant beïnvloed door de ontwikkeling van chronische afstoting, bekend als chronische longallograft dysfunctie (CLAD). CLAD wordt gedefinieerd als een aanhoudende daling van longfunctie – met name een reductie in FEV1 van minstens 20% vergeleken met post-transplantatie basislijn – bij afwezigheid van andere identificeerbare oorzaken. Chronische afstoting werd voorheen uitsluitend geïdentificeerd met bronchiolitis obliterans syndroom (BOS), een irreversibele obstructieve afwijking. Meer recente studies hebben een extra fenotype beschreven, restrictief allograft syndroom (RAS). Hoewel er geen universeel geaccepteerde definitie van RAS bestaat, suggereert opkomend bewijs dat BOS en RAS verschillen in pathologische kenmerken, pathogenese, klinisch beloop en natuurlijke geschiedenis.

Momenteel hebben geen gerandomiseerde gecontroleerde studies ECP geëvalueerd bij longtransplantatie, en, zoals bij niertransplantatie, blijven de onderliggende mechanismen van de effecten bij chronische longafstoting onduidelijk. Twee kleine studies hebben een rol gesuggereerd voor ECP in de expansie van perifere regulatoire T-celklonen, terwijl een recentere studie aangeeft dat ECP B-cellen en DSA-productie kan moduleren. Ten slotte zijn er momenteel geen gegevens die de vroege identificatie van zogenaamde "responders" op ECP-therapie ondersteunen.

Daarom, gebaseerd op huidige kennis, ondanks de toenemend wijdverspreide toepassing van deze behandeling in verschillende klinische settings, zijn de onderliggende mechanismen van de werkzaamheid van ECP nog niet volledig begrepen, met name op het gebied van transplantatie.