Profil transcriptionnel des cellules sanguines périphériques chez les patients présentant un rejet chronique rénal et pulmonaire : corrélation avec la réponse à la photophérèse extracorporelle (TRACKLESS)

Le rejet chronique à médiation humorale (AMCR) est la principale cause de perte de greffe rénale. En moyenne, plus de 50 % des patients reprennent la dialyse dans les deux ans suivant le diagnostic. La prévalence de l'AMCR rapportée dans la littérature varie, atteignant jusqu'à 30 %. Les causes du rejet chronique humorale ne sont pas encore entièrement comprises ; cependant, son mécanisme repose sur des anticorps spécifiques du donneur (ASD), qui peuvent apparaître dans le sérum du patient et jouer un rôle critique. Il reste incertain si différents stimuli inflammatoires et/ou une immunosuppression inadéquate induisent leur formation.

Les lésions liées à l'AMCR se développent insidieusement et progressent souvent rapidement vers une insuffisance rénale terminale, avec l'apparition d'une protéinurie de portée néphrotique. Depuis plusieurs années, il est possible de détecter et de surveiller les ASD dans le sérum des patients grâce à la technique Luminex (LSAB : perles à antigène unique Luminex), qui offre une sensibilité et une spécificité extrêmement élevées.

Des ASD de novo (ASDdn) ont été signalés chez 12 à 19 % des receveurs de greffe rénale, et dans 63 % des cas, leur présence est associée à des caractéristiques histologiques de rejet chronique, des niveaux élevés de protéinurie et un déclin rapide du débit de filtration glomérulaire (DFG). Il a été estimé que la réduction du DFG est quatre fois plus importante chez les patients avec ASDdn que chez les receveurs de greffe d'âge comparable sans ASDdn. Certains auteurs rapportent que même de faibles niveaux d'ASDdn (MFI < 1000) sont prédictifs de mauvais résultats. Le pronostic défavorable associé aux ASDdn semble dépendre de leur capacité à fixer le complément (C1q, C4d et C3d), ce qui confère une cytotoxicité accrue.

Les critères diagnostiques de l'AMCR, révisés lors de la réunion de Banff en 2013, sont triples : (i) preuve morphologique de rejet chronique dans le tissu, (ii) preuve d'interaction des anticorps avec l'endothélium vasculaire, et (iii) positivité sérique pour les ASD.

Actuellement, il n'existe pas de thérapie efficace pour le rejet chronique humorale, et il existe un large consensus au sein de la communauté scientifique que la prévention – grâce à une allocation optimale des organes et des régimes immunosuppresseurs adéquats – reste la seule stratégie viable. La plupart des études publiées décrivent de petites cohortes de patients traités par stéroïdes et/ou rituximab (RTX), immunoglobulines intraveineuses à haute dose (IVIG), plasmaphérèse (PHP) et/ou bortézomib (BTZ) en plus du traitement standard. Aucun de ces traitements n'a démontré une efficacité prouvée, tandis qu'un risque accru d'infection a été régulièrement rapporté.

La photoaphérèse extracorporelle (ECP) est actuellement utilisée pour le traitement du lymphome cutané, de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) et du rejet chronique de greffe pulmonaire. Plusieurs études ont montré la préservation de la fonction de l'organe transplanté. L'ECP est bien tolérée, n'a pas d'effets secondaires significatifs, et a récemment été incluse dans les lignes directrices de traitement pour la GVHD réfractaire à d'autres thérapies. Des essais cliniques sont actuellement en cours pour évaluer son efficacité dans le rejet pulmonaire chronique (syndrome de bronchiolite oblitérante, SBO), la transplantation hépatique et la GVHD chronique.

Dans la transplantation rénale, l'ECP a été rapportée dans des cas de rejet aigu à médiation humorale, de rejet aigu récurrent, de rejet aigu réfractaire et de rejet aigu résistant aux stéroïdes, à la fois comme prophylaxie adjuvante à l'immunosuppression standard et comme thérapie chez les patients diagnostiqués avec un rejet chronique. Dans notre expérience, le traitement par ECP administré à 11 receveurs de greffe rénale avec AMCR confirmée par biopsie et maladie rénale chronique de stade 2-3 a entraîné une stabilisation du DFG estimé et de la protéinurie sur une période de suivi de trois ans. Simultanément, les niveaux d'ASD ont été réduits et complètement éliminés chez 73 % des patients. De plus, nous avons démontré que l'efficacité thérapeutique de l'ECP était médiée par une augmentation des lymphocytes T régulateurs (Treg) et une diminution des cellules Th17.

Dans la transplantation pulmonaire, la survie à long terme du greffon est également significativement affectée par le développement du rejet chronique, connu sous le nom de dysfonction chronique du greffon pulmonaire (DCGP). La DCGP est définie comme un déclin persistant de la fonction pulmonaire – en particulier une réduction du VEMS d'au moins 20 % par rapport à la valeur de base post-transplantation – en l'absence d'autres causes identifiables. Le rejet chronique était auparavant identifié exclusivement avec le syndrome de bronchiolite oblitérante (SBO), un défaut obstructif irréversible. Des études plus récentes ont décrit un phénotype supplémentaire, le syndrome restrictif du greffon (SRG). Bien qu'il n'existe pas de définition universellement acceptée du SRG, des preuves émergentes suggèrent que le SBO et le SRG diffèrent par leurs caractéristiques pathologiques, leur pathogenèse, leur évolution clinique et leur histoire naturelle.

À l'heure actuelle, aucun essai contrôlé randomisé n'a évalué l'ECP dans la transplantation pulmonaire, et, comme dans la transplantation rénale, les mécanismes sous-jacents à ses effets dans le rejet pulmonaire chronique restent flous. Deux petites études ont suggéré un rôle de l'ECP dans l'expansion des clones de lymphocytes T régulateurs périphériques, tandis qu'une étude plus récente indique que l'ECP pourrait moduler les lymphocytes B et la production d'ASD. Enfin, il n'existe actuellement aucune donnée soutenant l'identification précoce des soi-disant « répondeurs » au traitement par ECP.

Par conséquent, sur la base des connaissances actuelles, malgré l'utilisation de plus en plus répandue de ce traitement dans divers contextes cliniques, les mécanismes sous-jacents à l'efficacité de l'ECP ne sont pas encore entièrement compris, en particulier dans le domaine de la transplantation.