Profilo TRAnscrizionale delle Cellule del Sangue Periferico in Pazienti con Rifiuto Cronico Renale e Polmonare: Correlazione con la Risposta all'EstrAcorporea Foto-aferesi (TRACKLESS)

Il rigetto cronico mediato da anticorpi (AMCR) è la principale causa di perdita dell'innesto renale. In media, più del 50% dei pazienti riprende la dialisi entro due anni dalla diagnosi. La prevalenza di AMCR riportata in letteratura varia, raggiungendo fino al 30%. Le cause del rigetto cronico umorale non sono ancora completamente comprese; tuttavia, il suo meccanismo si basa sugli anticorpi specifici del donatore (DSA), che possono comparire nel siero del paziente e svolgere un ruolo critico. Rimane poco chiaro se diversi stimoli infiammatori e/o un'immunosoppressione inadeguata ne inducano la formazione.

Il danno correlato all'AMCR si sviluppa in modo insidioso e spesso progredisce rapidamente verso l'insufficienza renale terminale, con l'insorgenza di proteinuria in range nefrosico. Per diversi anni, è stato possibile rilevare e monitorare i DSA nel siero del paziente utilizzando la tecnica Luminex (LSAB: perle a singolo antigene Luminex), che offre una sensibilità e specificità estremamente elevate.

I DSA de novo (dnDSA) sono stati riportati nel 12-19% dei riceventi di trapianto renale, e nel 63% dei casi la loro presenza è associata a caratteristiche istologiche di rigetto cronico, alti livelli di proteinuria e un rapido declino del tasso di filtrazione glomerulare (GFR). È stato stimato che la riduzione del GFR è quattro volte maggiore nei pazienti con dnDSA rispetto ai riceventi di trapianto di pari età senza dnDSA. Alcuni autori riportano che anche bassi livelli di dnDSA (MFI < 1000) sono predittivi di esiti sfavorevoli. La prognosi sfavorevole associata ai dnDSA sembra dipendere dalla loro capacità di fissare il complemento (C1q, C4d e C3d), che conferisce una citotossicità aumentata.

I criteri diagnostici per l'AMCR, rivisti durante l'incontro di Banff del 2013, sono tripli: (i) evidenza morfologica di rigetto cronico nel tessuto, (ii) evidenza di interazione anticorpale con l'endotelio vascolare, e (iii) positività sierica per DSA.

Attualmente, non esiste una terapia efficace per il rigetto cronico umorale, e c'è un ampio consenso all'interno della comunità scientifica che la prevenzione—attraverso un'allocazione ottimale degli organi e adeguati regimi immunosoppressivi—rimanga l'unica strategia valida. La maggior parte degli studi pubblicati descrive piccole coorti di pazienti trattati con steroidi e/o rituximab (RTX), immunoglobuline endovenose ad alte dosi (IVIG), plasmaferesi (PHP) e/o bortezomib (BTZ) in aggiunta alla terapia standard. Nessuno di questi trattamenti ha dimostrato un'efficacia provata, mentre un aumento del rischio di infezione è stato costantemente riportato.

La fotoferesi extracorporea (ECP) è attualmente utilizzata per il trattamento del linfoma cutaneo, della malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) e del rigetto cronico del trapianto polmonare. Diversi studi hanno mostrato la preservazione della funzione dell'organo trapiantato. L'ECP è ben tollerata, non ha effetti collaterali significativi ed è stata recentemente inclusa nelle linee guida terapeutiche per la GVHD refrattaria ad altre terapie. Studi clinici sono attualmente in corso per valutarne l'efficacia nel rigetto cronico polmonare (sindrome della bronchiolite obliterante, BOS), nel trapianto di fegato e nella GVHD cronica.

Nel trapianto renale, l'ECP è stata riportata in casi di rigetto acuto mediato da anticorpi, rigetto acuto ricorrente, rigetto acuto refrattario e rigetto acuto resistente agli steroidi, sia come profilassi adiuvante all'immunosoppressione standard sia come terapia in pazienti diagnosticati con rigetto cronico. Nella nostra esperienza, il trattamento con ECP somministrato a 11 riceventi di trapianto renale con AMCR confermato da biopsia e malattia renale cronica di stadio 2-3 ha portato a una stabilizzazione del GFR stimato e della proteinuria in un periodo di follow-up di tre anni. Contemporaneamente, i livelli di DSA sono stati ridotti e completamente eliminati nel 73% dei pazienti. Inoltre, abbiamo dimostrato che l'efficacia terapeutica dell'ECP era mediata da un aumento delle cellule T regolatorie (Treg) e una diminuzione delle cellule Th17.

Nel trapianto polmonare, la sopravvivenza a lungo termine dell'innesto è anche significativamente influenzata dallo sviluppo del rigetto cronico, noto come disfunzione cronica dell'allotrapianto polmonare (CLAD). La CLAD è definita come un declino persistente della funzione polmonare—in particolare una riduzione del FEV1 di almeno il 20% rispetto al basale post-trapianto—in assenza di altre cause identificabili. Il rigetto cronico era precedentemente identificato esclusivamente con la sindrome della bronchiolite obliterante (BOS), un difetto ostruttivo irreversibile. Studi più recenti hanno descritto un fenotipo aggiuntivo, la sindrome restrittiva dell'allotrapianto (RAS). Sebbene non esista una definizione universalmente accettata della RAS, evidenze emergenti suggeriscono che BOS e RAS differiscono per caratteristiche patologiche, patogenesi, decorso clinico e storia naturale.

Attualmente, non sono stati condotti studi controllati randomizzati che abbiano valutato l'ECP nel trapianto polmonare e, come nel trapianto renale, i meccanismi sottostanti i suoi effetti nel rigetto cronico polmonare rimangono poco chiari. Due piccoli studi hanno suggerito un ruolo dell'ECP nell'espansione dei cloni di cellule T regolatorie periferiche, mentre uno studio più recente indica che l'ECP può modulare le cellule B e la produzione di DSA. Infine, attualmente non ci sono dati che supportino l'identificazione precoce dei cosiddetti "responder" alla terapia con ECP.

Pertanto, sulla base delle conoscenze attuali, nonostante l'uso sempre più diffuso di questo trattamento in vari contesti clinici, i meccanismi alla base dell'efficacia dell'ECP non sono ancora completamente compresi, specialmente nel campo del trapianto.