Profil transkrypcyjny komórek krwi obwodowej u pacjenta z przewlekłym odrzuceniem nerek i płuc: Korelacja z odpowiedzią na pozaustrojową fotoaferezę (TRACKLESS)

Przewlekłe odrzucanie przeszczepu przeciwciałami (AMCR) jest główną przyczyną utraty przeszczepu nerki. Średnio ponad 50% pacjentów wznawia dializę w ciągu dwóch lat od diagnozy. Częstość występowania AMCR zgłaszana w literaturze jest różna, sięgając do 30%. Przyczyny przewlekłego odrzucania humoralnego nie są jeszcze w pełni zrozumiałe; jednak jego mechanizm opiera się na przeciwciałach specyficznych dla dawcy (DSA), które mogą pojawić się w surowicy pacjenta i odgrywają kluczową rolę. Nie jest jasne, czy różne bodźce zapalne i/lub nieadekwatne leczenie immunosupresyjne indukują ich powstawanie.

Uszkodzenia związane z AMCR rozwijają się podstępnie i często szybko postępują do schyłkowej niewydolności nerek, z początkiem białkomoczu w zakresie nefrotycznym. Od kilku lat możliwe jest wykrywanie i monitorowanie DSA w surowicy pacjenta za pomocą techniki Luminex (LSAB: Luminex single antigen beads), która oferuje niezwykle wysoką czułość i swoistość.

Nowo powstałe DSA (dnDSA) zgłaszano u 12-19% biorców przeszczepu nerki, a w 63% przypadków ich obecność jest związana z cechami histologicznymi przewlekłego odrzucania, wysokim poziomem białkomoczu i szybkim spadkiem wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR). Oszacowano, że redukcja GFR jest czterokrotnie większa u pacjentów z dnDSA niż u dopasowanych wiekowo biorców przeszczepu bez dnDSA. Niektórzy autorzy donoszą, że nawet niskie poziomy dnDSA (MFI < 1000) są predykcyjne dla złych wyników. Niekorzystne rokowanie związane z dnDSA wydaje się zależeć od ich zdolności do wiązania dopełniacza (C1q, C4d i C3d), co nadaje zwiększoną cytotoksyczność.

Kryteria diagnostyczne AMCR, zrewidowane na spotkaniu Banff w 2013 roku, są trójdzielne: (i) morfologiczne dowody przewlekłego odrzucania w tkance, (ii) dowody interakcji przeciwciał ze śródbłonkiem naczyniowym oraz (iii) pozytywność surowicy dla DSA.

Obecnie nie ma skutecznej terapii na przewlekłe odrzucanie humoralne, a w społeczności naukowej panuje szeroki konsensus, że zapobieganie – poprzez optymalną alokację narządów i adekwatne schematy immunosupresyjne – pozostaje jedyną realną strategią. Większość opublikowanych badań opisuje małe kohorty pacjentów leczonych sterydami i/lub rytuksymabem (RTX), wysokimi dawkami dożylnej immunoglobuliny (IVIG), plazmaferezą (PHP) i/lub bortezomibem (BTZ) w dodatku do standardowej terapii. Żadne z tych leczeń nie wykazało udowodnionej skuteczności, podczas gdy konsekwentnie zgłaszano zwiększone ryzyko infekcji.

Ekstrakorporalna fotoafereza (ECP) jest obecnie stosowana w leczeniu chłoniaka skóry, choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) i przewlekłego odrzucania przeszczepu płuca. Kilka badań wykazało zachowanie funkcji przeszczepionego narządu. ECP jest dobrze tolerowana, nie ma znaczących skutków ubocznych i została niedawno włączona do wytycznych leczenia GVHD opornej na inne terapie. Badania kliniczne są obecnie prowadzone w celu oceny jej skuteczności w przewlekłym odrzucaniu płuc (zespół zarostowego zapalenia oskrzelików, BOS), transplantacji wątroby i przewlekłej GVHD.

W transplantacji nerki, ECP była zgłaszana w przypadkach ostrego odrzucania przeciwciałami, nawracającego ostrego odrzucania, opornego ostrego odrzucania i steroidoopornego ostrego odrzucania, zarówno jako dodatkowa profilaktyka do standardowej immunosupresji, jak i jako terapia u pacjentów zdiagnozowanych z przewlekłym odrzucaniem. W naszym doświadczeniu, leczenie ECP podane 11 biorcom przeszczepu nerki z biopsyjnie potwierdzonym AMCR i przewlekłą chorobą nerek w stadium 2-3 skutkowało stabilizacją szacowanego GFR i białkomoczu w okresie trzyletniej obserwacji. Jednocześnie, poziomy DSA zostały zredukowane i całkowicie wyeliminowane u 73% pacjentów. Ponadto, wykazaliśmy, że skuteczność terapeutyczna ECP była mediowana przez wzrost regulatorowych komórek T (Treg) i spadek komórek Th17.

W transplantacji płuca, długoterminowe przeżycie przeszczepu również jest znacząco dotknięte rozwojem przewlekłego odrzucania, znanego jako przewlekła dysfunkcja przeszczepu płuca (CLAD). CLAD jest definiowana jako utrzymujący się spadek funkcji płuc – szczególnie redukcja FEV1 o co najmniej 20% w porównaniu z wartością wyjściową po transplantacji – przy braku innych identyfikowalnych przyczyn. Przewlekłe odrzucanie było wcześniej identyfikowane wyłącznie z zespołem zarostowego zapalenia oskrzelików (BOS), nieodwracalnym defektem obturacyjnym. Bardziej aktualne badania opisały dodatkowy fenotyp, restrykcyjny zespół przeszczepu (RAS). Chociaż nie istnieje powszechnie akceptowana definicja RAS, pojawiające się dowody sugerują, że BOS i RAS różnią się cechami patologicznymi, patogenezą, przebiegiem klinicznym i historią naturalną.

Obecnie, żadne randomizowane badania kontrolowane nie oceniały ECP w transplantacji płuca i, podobnie jak w transplantacji nerki, mechanizmy leżące u podstaw jej efektów w przewlekłym odrzucaniu płuca pozostają niejasne. Dwa małe badania zasugerowały rolę ECP w ekspansji klonów obwodowych regulatorowych komórek T, podczas gdy bardziej aktualne badanie wskazuje, że ECP może modulować komórki B i produkcję DSA. Wreszcie, obecnie nie ma danych wspierających wczesną identyfikację tzw. "odpowiadających" na terapię ECP.

Dlatego, na podstawie obecnej wiedzy, pomimo coraz powszechniejszego stosowania tego leczenia w różnych kontekstach klinicznych, mechanizmy leżące u podstaw skuteczności ECP nie są jeszcze w pełni zrozumiane, szczególnie w dziedzinie transplantacji.