この研究では、GREM2陽性ALS（TGF-β/SMADを介したアストロサイトおよび線維化シグナル伝達の亢進を反映すると仮定されたバイオマーカー定義サブグループ）において、ガルニセルチブ（TGF-βR1/ALK5阻害薬）とネランドミラスト（PDE4阻害薬）を併用した際の安全性、標的エンゲージメント、および予備的有効性を評価します。
GREM2陽性ALSにおける部分的なTGF-βR1 (ALK5)阻害剤ガルニセルチブとPDE4阻害剤ネランドミラストの併用に関する無作為化二重盲検プラセボ対照第2a相試験
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、上・下位運動ニューロンの喪失を特徴とする進行性神経変性疾患であり、筋力低下、呼吸機能低下、最終的には死に至る。 神経炎症、反応性星状膠症、および適応不全なTGF-βシグナル伝達が疾患進行の中心的な要因であることが、トランスレーショナルおよび臨床的エビデンスによって示されている。 一部のALS患者では、Gremlin-2（GREM2）の高値がTGF-β関連の星状膠細胞活性および線維化遺伝子プログラムの調節不全のマーカーとして同定されており、前臨床データはこれらの経路を減弱させることでグリア毒性を緩和し神経生存を改善する可能性を示唆している。
Galunisertibは、選択的ATP競合的TGF-β受容体型I（TGF-βR1/ALK5）阻害剤であり、SMAD2/3のリン酸化およびTGF-β媒介性転写プログラムを阻害するために開発された。 一方、nerandomilastは選択的PDE4B阻害剤であり、免疫細胞およびグリア細胞内のcAMPを上昇させ、炎症促進性シグナル伝達を解決方向へ転換し、二次的な線維化および炎症カスケードを拮抗する。 前臨床モデルでは、PDE4阻害とTGF-β経路遮断を併用することで、適応不全なグリア表現型および線維化メディエーターが同時に減少することが示されている。
本研究は、GREM2高値のALS患者におけるgalunisertib + nerandomilast併用療法を調査し、TGF-β媒介性星状膠細胞反応性とPDE4B調節性炎症シグナル伝達の二重標的化が、疾患進行の遅延および神経炎症と神経変性の中枢バイオマーカーに対する好ましい薬力学効果に繋がるという仮説を検証する。
調査の概要
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 3
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
参加基準
参加者は以下のすべての基準を満たす必要があります：
年齢：
- インフォームド・コンセント時に18歳から80歳まで（両端を含む）。
ALSの診断：
- 改訂エル・エスコリアル基準または同等の基準に基づく筋萎縮性側索硬化症の診断が、資格のある神経科医により確認されていること。
GREM2陽性状態：
- スクリーニング時にGREM2の上昇を示す証拠があり、以下のように定義される：
- CSF GREM2が事前に指定された閾値を超える、または
- 血漿GREM2が事前に指定された閾値を超え、かつアストロサイトまたはTGF-β経路の活性化を支持する証拠（例：GFAPまたはTGF-β応答性バイオマーカーの上昇）があること。
- バイオマーカーの閾値は、プロトコルおよび実験室マニュアルで事前に定義される。
疾患期間：
- 最初のALS関連症状の発症からスクリーニング時までが24ヵ月以内であること。
機能状態：
- ALS機能評価尺度改訂版（ALSFRS-R）の総合スコアが、スクリーニング時にプロトコルで定義された最低値（例：25以上）以上であり、機能変化の検出が可能な十分な状態であること。
呼吸機能：
- スクリーニング時に、予測値の50％以上の遅延性肺活量（SVC）または努力性肺活量（FVC）があること。
安定した背景ALS治療：
- リルゾールおよび／またはエダラボンを受けている場合、参加者はスクリーニング前30日以上にわたって安定した投与量であり、研究期間中その投与計画を維持する意思があること。
同意能力：
- 地域の規制に従い、書面によるインフォームド・コンセントを本人または法的に認められた代理人を通じて理解し、提供できる能力があること。
避妊：
- 妊娠可能な女性および妊娠可能なパートナーを持つ男性は、研究期間中および最終投与後一定期間、効果的な避妊法を使用することに同意すること。
除外基準
参加者は以下のいずれかに該当する場合、除外されます：
非ALS運動ニューロン疾患：
- 原発性側索硬化症（PLS）、進行性筋萎縮症（PMA）、またはその他の非ALS運動ニューロン障害の診断。
高度な呼吸不全：
- スクリーニング時に侵襲的機械換気が必要であること、または直近の研究期間中にその必要性が予想されること。
臨床的に有意な肝疾患：
- スクリーニング時にアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限（ULN）の2.5倍を超えること。
- 既知の肝硬変または活動性の慢性肝疾患。
臨床的に有意な心疾患：
- 制御されていない不整脈、最近の心筋梗塞、不安定狭心症、または研究参加に伴うリスクを高める可能性のある臨床的に有意な心機能障害。
活動性または制御されていない感染症：
- スクリーニング時に治療を要する活動性全身感染症、または免疫またはバイオマーカー評価に干渉する可能性のある既知の慢性感染症。
免疫不全状態：
- 臓器移植の既往、全身療法を要する活動性悪性腫瘍、または慢性免疫抑制療法（プロトコルで許可されている場合の安定した低用量コルチコステロイドを除く）の既往。
TGF-β経路阻害剤への既往暴露：
- ガルニセルチブまたはその他の直接TGF-βまたはALK5阻害剤による過去の治療が、プロトコルで定義された休薬期間内にあること。
最近の研究治療：
- 別の介入的臨床試験への参加、またはスクリーニング前30〜60日以内（正確な期間はプロトコルで定義）の研究薬の投与。
高い相互作用リスクを伴う併用薬：
- 強力なCYP修飾薬またはガルニセルチブまたはネランドミラストの代謝に著しく干渉することが知られている薬剤の使用（安全に中止できない場合を除く）。
妊娠または授乳：
- 妊娠中または授乳中の女性。
その他の医学的状態：
- 研究者の判断において、以下の可能性がある医学的、神経学的、または精神的な状態：
- 研究参加または遵守に干渉する、
- 有効性またはバイオマーカー結果の解釈を混乱させる、
- 参加者へのリスクを高める。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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プラセボコンパレーター：プラセボ
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ガルニセルチブ + ネランドミラスト併用療法
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アクティブコンパレータ：Galunisertib + Nerandomilast 併用療法
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ガルニセルチブ + ネランドミラスト併用療法
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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薬力学的バイオマーカー - GREM2およびTGF-β経路マーカーレベルのベースラインからの変化
時間枠：期間：ベースラインから24週間
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薬力学バイオマーカー - GREM2およびTGF-β経路マーカーレベルのベースラインからの変化（脳脊髄液または血漿；時間枠：ベースラインから24週間）。
定義：脳脊髄液または血漿中のGREM2（グレムリン-2）濃度をベースライン時および24週時に測定する。
GREM2はTGF-β誘導性タンパク質であり、患者の層別化（GREM2陽性）に使用され、TGF-β経路活性の代理指標として機能する。
さらに、下流のTGF-βシグナル伝達バイオマーカーを同じ期間に評価する。これには、末梢血細胞中のリン酸化SMAD2/3（pSMAD2/3）および血漿中のプラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1（PAI-1、SERPINE1）が含まれる。
これらはTGF-β受容体活性の直接的な読み取り値であり、TGF-βシグナル伝達によって強く上方制御される。
また、脳脊髄液または血液中のグリア/神経炎症マーカー、例えばグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）およびニューロフィラメント軽鎖（NfL）も測定する。これらはALSにおけるアストロサイト活性化および神経軸索損傷を示すためである。
分析：GREM2および
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期間：ベースラインから24週間
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- GALNERAN-KI
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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