Denna studie utvärderar säkerheten, målmolekylpåverkan och preliminär effekt av Galunisertib (TGF-βR1/ALK5-hämmare) kombinerat med Nerandomilast (PDE4-hämmare) hos GREM2-positiv ALS, en biomarkördefinierad undergrupp som antas återspegla förhöjd TGF-β/SMAD-driven astrocytär och fibrotisk signalering

Inklusionskriterier

Deltagare måste uppfylla alla följande kriterier:

1. Ålder:

   • 18 till 80 år, inklusive, vid tidpunkten för informerat samtycke.

2. Diagnos av ALS:

   • Diagnos av amyotrofisk lateralskleros enligt reviderade El Escorial-kriterier eller motsvarande, bekräftad av en kvalificerad neurolog.

3. GREM2-positiv status:

   • Bevis på förhöjd GREM2 vid screening, definierad som:
   • CSF GREM2 över ett förutbestämt tröskelvärde ELLER
   • Plasma GREM2 över ett förutbestämt tröskelvärde med stödjande bevis för astrocytär eller TGF-β-vägsaktivering (t.ex. förhöjd GFAP eller TGF-β-responsiv biomarkör).
   • Biomarkörströsklar kommer att definieras prospektivt i protokollet och laboratoriehandboken.

4. Sjukdomsduration:

   • Tid från första ALS-relaterade symptomutbrott ≤ 24 månader vid screening.

5. Funktionell status:

   • ALS Functional Rating Scale - Reviderad (ALSFRS-R) totalskattning ≥ ett protokoll-definierat minimum (t.ex. ≥ 25) vid screening, tillräckligt för att möjliggöra detektering av funktionell förändring.

6. Respiratorisk funktion:

   • Långsam vitalkapacitet (SVC) eller forcerad vitalkapacitet (FVC) ≥ 50 % av förväntat vid screening.

7. Stabil bakgrundsterapi för ALS:

   • Om deltagaren får riluzol och/eller edaravon måste de ha en stabil dos i ≥ 30 dagar före screening och vara villiga att behålla regimen under hela studien.

8. Förmåga att samtycka:

   • Förmåga att förstå och ge skriftligt informerat samtycke personligen eller via en lagligt behörig företrädare, i enlighet med lokala föreskrifter.

9. Prevention:

   • Kvinnor i fertil ålder och män med partner i fertil ålder måste gå med på att använda effektiv prevention under studien och under en definierad period efter den sista dosen.

Exklusionskriterier

Deltagare kommer att uteslutas om något av följande gäller:

1. Icke-ALS motorneuronsjukdom:

   • Diagnos av primär lateral skleros (PLS), progressiv muskelatrofi (PMA) eller andra icke-ALS motorneuronsjukdomar.

2. Avancerad respiratorisk insufficiens:

   • Behov av invasiv mekanisk ventilation vid screening eller förväntat behov inom den närmsta studieperioden.

3. Kliniskt signifikant leversjukdom:

   • Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) > 2,5 × övre referensgränsen vid screening.
   • Känd cirros eller aktiv kronisk leversjukdom.

4. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom:

   • Okontrollerad arytmi, nyligen genomgången hjärtinfarkt, instabil angina eller kliniskt signifikant hjärtdysfunktion som kan öka risken med studiedeltagande.

5. Aktiv eller okontrollerad infektion:

   • Aktiv systemisk infektion som kräver behandling vid screening eller känd kronisk infektion som kan störa immun- eller biomarkörsbedömningar.

6. Immunokomprometterat tillstånd:

   • Tidigare organtransplantation, aktiv malignitet som kräver systemisk terapi eller kronisk immunosuppressiv terapi (exklusive stabil lågdos av kortikosteroider, om tillåtet enligt protokoll).

7. Tidigare exponering för TGF-β-vägsinhibitorer:

   • Tidigare behandling med galunisertib eller andra direkta TGF-β- eller ALK5-inhibitorer inom en protokoll-definierad utspolningsperiod.

8. Nyligen genomgången experimentell terapi:

   • Deltagande i en annan interventionsstudie eller mottagande av ett experimentellt läkemedel inom 30–60 dagar före screening (exakt tidsfönster definierat i protokoll).

9. Samtidig medicinering med hög interaktionsrisk:

   • Användning av starka CYP-modulatorer eller läkemedel som är kända för att signifikant störa galunisertibs eller nerandomilasts metabolism, om de inte säkert kan avbrytas.

10. Graviditet eller amning:

    • Gravida eller ammande kvinnor.

11. Andra medicinska tillstånd:

    • Alla medicinska, neurologiska eller psykiatriska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kan:
    • Störa studiedeltagande eller efterlevnad,
    • Förvränga tolkningen av effekt- eller biomarkörsresultat,
    • Öka risken för deltagaren.