Deze studie evalueert de veiligheid, doelwitbetrokkenheid en voorlopige werkzaamheid van Galunisertib (TGF-βR1/ALK5-remmer) gecombineerd met Nerandomilast (PDE4-remmer) bij GREM2-positieve ALS, een biomarker-gedefinieerde subgroep waarvan wordt verondersteld dat deze verhoogde TGF-β/SMAD-gestuurde astrocytische en fibrotische signalering weerspiegelt

Inclusiecriteria

Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Leeftijd:

   • 18 tot 80 jaar, inclusief, op het moment van geïnformeerde toestemming.

2. Diagnose van ALS:

   • Diagnose van amyotrofische laterale sclerose volgens herziene El Escorial-criteria of equivalent, bevestigd door een gekwalificeerde neuroloog.

3. GREM2-positieve status:

   • Bewijs van verhoogde GREM2 bij screening, gedefinieerd als:
   • CSF GREM2 boven een vooraf vastgestelde drempelwaarde OF
   • Plasma GREM2 boven een vooraf vastgestelde drempelwaarde met ondersteunend bewijs van astrocytaire of TGF-β route-activering (bijv. verhoogde GFAP of TGF-β-responsieve biomarker).
   • Biomarker-drempelwaarden worden prospectief gedefinieerd in het protocol en laboratoriumhandboek.

4. Ziekteduur:

   • Tijd vanaf eerste ALS-gerelateerde symptoomonset ≤ 24 maanden bij screening.

5. Functionele status:

   • ALS Functionele Beoordelingsschaal - Herzien (ALSFRS-R) totaalscore ≥ een protocol-gedefinieerd minimum (bijv. ≥ 25) bij screening, voldoende om functionele verandering te kunnen detecteren.

6. Respiratoire functie:

   • Traag vitale capaciteit (SVC) of geforceerde vitale capaciteit (FVC) ≥ 50% van voorspeld bij screening.

7. Stabiele achtergrond-ALS-therapie:

   • Indien riluzol en/of edaravone wordt gebruikt, moeten deelnemers een stabiele dosering hebben ≥ 30 dagen voor screening en bereid zijn het regime gedurende de studie te handhaven.

8. Vermogen tot toestemming:

   • Vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te verlenen, persoonlijk of via een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, in overeenstemming met lokale regelgeving.

9. Anticonceptie:

   • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met effectieve anticonceptie tijdens de studie en gedurende een gedefinieerde periode na de laatste dosis.

Exclusiecriteria

Deelnemers worden uitgesloten als een van de volgende van toepassing is:

1. Niet-ALS motorneuronziekte:

   • Diagnose van primaire laterale sclerose (PLS), progressieve spieratrofie (PMA) of andere niet-ALS motorneuronstoornissen.

2. Gevorderde respiratoire insufficiëntie:

   • Behoefte aan invasieve mechanische ventilatie bij screening of verwachte behoefte binnen de directe studieperiode.

3. Klinisch significante leverziekte:

   • Alanine-aminotransferase (ALT) of aspartaat-aminotransferase (AST) > 2,5 × bovengrens normaal (ULN) bij screening.
   • Bekende cirrose of actieve chronische leverziekte.

4. Klinisch significante hartziekte:

   • Ongereguleerde aritmie, recent myocardinfarct, instabiele angina of klinisch significante cardiale disfunctie die het risico bij deelname aan de studie kan verhogen.

5. Actieve of ongereguleerde infectie:

   • Actieve systemische infectie die behandeling vereist bij screening of bekende chronische infectie die kan interfereren met immuun- of biomarkerbeoordelingen.

6. Immunogecompromitteerde status:

   • Geschiedenis van orgaantransplantatie, actieve maligniteit die systemische therapie vereist, of chronische immunosuppressieve therapie (exclusief stabiele lage dosis corticosteroïden, indien toegestaan door protocol).

7. Eerdere blootstelling aan TGF-β route-remmers:

   • Eerdere behandeling met galunisertib of andere directe TGF-β of ALK5-remmers binnen een protocol-gedefinieerde wash-outperiode.

8. Recente onderzoeksbehandeling:

   • Deelname aan een andere interventionele klinische studie of ontvangst van een onderzoeksmedicijn binnen 30-60 dagen voor screening (exacte periode gedefinieerd in protocol).

9. Gelijktijdige medicatie met hoog interactierisico:

   • Gebruik van sterke CYP-modulatoren of medicijnen waarvan bekend is dat ze significant interfereren met galunisertib of nerandomilast metabolisme, tenzij veilig gestaakt.

10. Zwangerschap of borstvoeding:

    • Zwangere of borstvoedinggevende vrouwen.

11. Andere medische aandoeningen:

    • Elke medische, neurologische of psychiatrische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, kan:
    • Interfereren met studiedeelname of naleving,
    • Interpretatie van werkzaamheids- of biomarkeruitkomsten beïnvloeden,
    • Risico voor de deelnemer verhogen.