Questo studio valuta la sicurezza, l'impegno del bersaglio e l'efficacia preliminare di Galunisertib (inibitore di TGF-βR1/ALK5) combinato con Nerandomilast (inibitore della PDE4) in pazienti con SLA positiva per GREM2, un sottogruppo definito da biomarcatori ipotizzato per riflettere una maggiore segnalazione astrocitaria e fibrotica guidata da TGF-β/SMAD

Criteri di inclusione

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Età:

   • Da 18 a 80 anni, inclusi, al momento del consenso informato.

2. Diagnosi di SLA:

   • Diagnosi di sclerosi laterale amiotrofica secondo i criteri rivisti di El Escorial o equivalenti, confermata da un neurologo qualificato.

3. Stato GREM2-Positivo:

   • Evidenza di GREM2 elevato allo screening, definita come:
   • CSF GREM2 superiore a una soglia predefinita OPPURE
   • Plasma GREM2 superiore a una soglia predefinita con evidenza di supporto dell'attivazione astrocitaria o della via TGF-β (ad esempio, biomarcatore GFAP elevato o responsivo a TGF-β).
   • Le soglie dei biomarcatori saranno definite prospetticamente nel protocollo e nel manuale di laboratorio.

4. Durata della malattia:

   • Tempo dall'esordio del primo sintomo correlato alla SLA ≤ 24 mesi allo screening.

5. Stato funzionale:

   • Punteggio totale della Scala di valutazione funzionale della SLA - Rivista (ALSFRS-R) ≥ un minimo definito dal protocollo (ad esempio, ≥ 25) allo screening, sufficiente per consentire il rilevamento di cambiamenti funzionali.

6. Funzione respiratoria:

   • Capacità vitale lenta (SVC) o capacità vitale forzata (FVC) ≥ 50% del previsto allo screening.

7. Terapia di base stabile per la SLA:

   • Se ricevono riluzolo e/o edaravone, i partecipanti devono essere a una dose stabile per ≥ 30 giorni prima dello screening e disposti a mantenere il regime per tutta la durata dello studio.

8. Capacità di consenso:

   • Capacità di comprendere e fornire il consenso informato scritto personalmente o tramite un rappresentante legalmente autorizzato, in conformità con le normative locali.

9. Contraccezione:

   • Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per un periodo definito dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione

I partecipanti saranno esclusi se si applica uno qualsiasi dei seguenti criteri:

1. Malattia del motoneurone non-SLA:

   • Diagnosi di sclerosi laterale primaria (SLP), atrofia muscolare progressiva (AMP) o altri disturbi del motoneurone non-SLA.

2. Insufficienza respiratoria avanzata:

   • Necessità di ventilazione meccanica invasiva allo screening o necessità anticipata nel periodo immediato dello studio.

3. Malattia epatica clinicamente significativa:

   • Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 × limite superiore della norma (ULN) allo screening.
   • Cirrosi nota o malattia epatica cronica attiva.

4. Malattia cardiaca clinicamente significativa:

   • Aritmia non controllata, recente infarto miocardico, angina instabile o disfunzione cardiaca clinicamente significativa che potrebbe aumentare il rischio con la partecipazione allo studio.

5. Infezione attiva o non controllata:

   • Infezione sistemica attiva che richiede trattamento allo screening o infezione cronica nota che potrebbe interferire con le valutazioni immunitarie o dei biomarcatori.

6. Stato di immunocompromissione:

   • Storia di trapianto d'organo, neoplasia maligna attiva che richiede terapia sistemica o terapia immunosoppressiva cronica (esclusi corticosteroidi a basso dosaggio stabili, se consentiti dal protocollo).

7. Esposizione precedente a inibitori della via TGF-β:

   • Trattamento precedente con galunisertib o altri inibitori diretti di TGF-β o ALK5 entro un periodo di washout definito dal protocollo.

8. Terapia sperimentale recente:

   • Partecipazione a un altro studio clinico interventistico o ricezione di un farmaco sperimentale entro 30-60 giorni prima dello screening (finestra esatta definita nel protocollo).

9. Farmaci concomitanti con alto rischio di interazione:

   • Uso di modulatori CYP forti o farmaci noti per interferire significativamente con il metabolismo di galunisertib o nerandomilast, a meno che non siano sospesi in sicurezza.

10. Gravidanza o allattamento:

    • Donne in gravidanza o in allattamento.

11. Altre condizioni mediche:

    • Qualsiasi condizione medica, neurologica o psichiatrica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe:
    • Interferire con la partecipazione allo studio o l'aderenza,
    • Confondere l'interpretazione dei risultati di efficacia o dei biomarcatori,
    • Aumentare il rischio per il partecipante.