Cette étude évalue la sécurité, l'engagement de la cible et l'efficacité préliminaire du Galunisertib (inhibiteur de TGF-βR1/ALK5) combiné avec le Nerandomilast (inhibiteur de PDE4) dans la SLA positive pour GREM2, un sous-groupe défini par biomarqueur supposé refléter une signalisation astrocytaire et fibrotique accrue, médiée par TGF-β/SMAD

Critères d'inclusion

Les participants doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Âge :

   • De 18 à 80 ans inclus au moment du consentement éclairé.

2. Diagnostic de SLA :

   • Diagnostic de sclérose latérale amyotrophique selon les critères révisés d'El Escorial ou équivalent, confirmé par un neurologue qualifié.

3. Statut GREM2-positif :

   • Élévation du GREM2 au dépistage, définie comme :
   • GREM2 dans le LCR au-dessus d'un seuil prédéfini OU
   • GREM2 plasmatique au-dessus d'un seuil prédéfini avec preuve d'activation astrocytaire ou de la voie TGF-β (par exemple, élévation de la GFAP ou d'un biomarqueur sensible au TGF-β).
   • Les seuils des biomarqueurs seront définis prospectivement dans le protocole et le manuel de laboratoire.

4. Durée de la maladie :

   • Délai depuis l'apparition du premier symptôme lié à la SLA ≤ 24 mois au dépistage.

5. Statut fonctionnel :

   • Score total à l'échelle fonctionnelle de la SLA révisée (ALSFRS-R) ≥ un minimum défini par le protocole (par exemple, ≥ 25) au dépistage, suffisant pour permettre la détection d'un changement fonctionnel.

6. Fonction respiratoire :

   • Capacité vitale lente (CVL) ou capacité vitale forcée (CVF) ≥ 50 % de la valeur prédite au dépistage.

7. Traitement de fond stable pour la SLA :

   • Si le participant reçoit du riluzole et/ou de l'édaravone, il doit être à une dose stable depuis ≥ 30 jours avant le dépistage et être disposé à maintenir ce régime tout au long de l'étude.

8. Capacité à consentir :

   • Capacité à comprendre et à fournir un consentement éclairé écrit personnellement ou par l'intermédiaire d'un représentant légalement autorisé, conformément aux réglementations locales.

9. Contraception :

   • Les femmes en âge de procréer et les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant une période définie après la dernière dose.

Critères d'exclusion

Les participants seront exclus si l'un des critères suivants s'applique :

1. Maladie du motoneurone non liée à la SLA :

   • Diagnostic de sclérose latérale primaire (SLP), d'atrophie musculaire progressive (AMP) ou d'autres troubles du motoneurone non liés à la SLA.

2. Insuffisance respiratoire avancée :

   • Nécessité d'une ventilation mécanique invasive au dépistage ou besoin anticipé pendant la période immédiate de l'étude.

3. Maladie hépatique cliniquement significative :

   • Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) au dépistage.
   • Cirrhose connue ou maladie hépatique chronique active.

4. Maladie cardiaque cliniquement significative :

   • Arythmie non contrôlée, infarctus du myocarde récent, angor instable ou dysfonction cardiaque cliniquement significative pouvant augmenter le risque lié à la participation à l'étude.

5. Infection active ou non contrôlée :

   • Infection systémique active nécessitant un traitement au dépistage ou infection chronique connue pouvant interférer avec les évaluations immunitaires ou des biomarqueurs.

6. État d'immunodépression :

   • Antécédents de transplantation d'organe, tumeur maligne active nécessitant un traitement systémique ou traitement immunosuppresseur chronique (à l'exclusion des corticostéroïdes à faible dose stables, si autorisés par le protocole).

7. Exposition antérieure aux inhibiteurs de la voie TGF-β :

   • Traitement antérieur par le galunisertib ou d'autres inhibiteurs directs de TGF-β ou ALK5 dans la période d'élimination définie par le protocole.

8. Traitement expérimental récent :

   • Participation à un autre essai clinique interventionnel ou administration d'un médicament expérimental dans les 30 à 60 jours précédant le dépistage (fenêtre exacte définie dans le protocole).

9. Médicaments concomitants à risque élevé d'interaction :

   • Utilisation de modulateurs puissants du CYP ou de médicaments connus pour interférer significativement avec le métabolisme du galunisertib ou du nerandomilast, sauf s'ils peuvent être arrêtés en toute sécurité.

10. Grossesse ou allaitement :

    • Femmes enceintes ou allaitantes.

11. Autres conditions médicales :

    • Toute condition médicale, neurologique ou psychiatrique qui, selon l'appréciation de l'investigateur, pourrait :
    • Interférer avec la participation à l'étude ou l'observance,
    • Fausser l'interprétation des résultats d'efficacité ou des biomarqueurs,
    • Augmenter le risque pour le participant.