В данном исследовании оценивается безопасность, взаимодействие с мишенью и предварительная эффективность Галинусертиба (ингибитор TGF-βR1/ALK5) в комбинации с Нерандомиластом (ингибитор PDE4) у пациентов с GREM2-положительным БАС, в определенной по биомаркерам подгруппе, предположительно отражающей повышенную TGF-β/SMAD-зависимую астроцитарную и фиброзную сигнализацию

Критерии включения

Участники должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Возраст:

   • От 18 до 80 лет включительно на момент получения информированного согласия.

2. Диагноз БАС:

   • Диагноз бокового амиотрофического склероза согласно пересмотренным критериям Эль-Эскориала или эквивалентным, подтвержденный квалифицированным неврологом.

3. Положительный статус GREM2:

   • Подтверждение повышенного уровня GREM2 при скрининге, определяемое как:
   • Уровень GREM2 в ЦСЖ выше предварительно установленного порога ИЛИ
   • Уровень GREM2 в плазме выше предварительно установленного порога с подтверждающими данными об активации астроцитарного или TGF-β пути (например, повышенный GFAP или TGF-β-зависимый биомаркер).
   • Пороговые значения биомаркеров будут определены проспективно в протоколе и лабораторном руководстве.

4. Длительность заболевания:

   • Время с момента появления первых симптомов, связанных с БАС, ≤ 24 месяца на момент скрининга.

5. Функциональный статус:

   • Общий балл по Пересмотренной шкале функциональной оценки при БАС (ALSFRS-R) ≥ определенного в протоколе минимума (например, ≥ 25) на момент скрининга, достаточный для выявления функциональных изменений.

6. Функция дыхания:

   • Медленная жизненная емкость легких (МЖЕЛ) или форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) ≥ 50% от прогнозируемой на момент скрининга.

7. Стабильная базовая терапия БАС:

   • Если участники получают рилузол и/или эдаравон, они должны принимать стабильную дозу в течение ≥ 30 дней до скрининга и быть готовыми поддерживать этот режим на протяжении всего исследования.

8. Способность дать согласие:

   • Способность понимать и лично предоставлять письменное информированное согласие или через законного представителя в соответствии с местными нормативными требованиями.

9. Контрацепция:

   • Женщины детородного возраста и мужчины с партнерами детородного возраста должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение определенного периода после последнего приема препарата.

Критерии исключения

Участники будут исключены, если применимо любое из следующего:

1. Не-БАС мотонейронное заболевание:

   • Диагноз первичного бокового склероза (ПБС), прогрессирующей мышечной атрофии (ПМА) или других не-БАС мотонейронных расстройств.

2. Выраженная дыхательная недостаточность:

   • Потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких на момент скрининга или ожидаемая потребность в ближайший период исследования.

3. Клинически значимое заболевание печени:

   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2,5 × верхней границы нормы (ВГН) на момент скрининга.
   • Известный цирроз или активное хроническое заболевание печени.

4. Клинически значимое заболевание сердца:

   • Неконтролируемая аритмия, недавний инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или клинически значимая дисфункция сердца, которая может повысить риск участия в исследовании.

5. Активная или неконтролируемая инфекция:

   • Активная системная инфекция, требующая лечения на момент скрининга, или известная хроническая инфекция, которая может повлиять на иммунологические или биомаркерные оценки.

6. Иммунокомпрометированное состояние:

   • В анамнезе трансплантация органов, активное злокачественное заболевание, требующее системной терапии, или хроническая иммуносупрессивная терапия (за исключением стабильных низких доз кортикостероидов, если это разрешено протоколом).

7. Предыдущее воздействие ингибиторов TGF-β пути:

   • Предыдущее лечение галунисертибом или другими прямыми ингибиторами TGF-β или ALK5 в течение определенного в протоколе периода вымывания.

8. Недавняя исследовательская терапия:

   • Участие в другом интервенционном клиническом исследовании или получение исследуемого препарата в течение 30-60 дней до скрининга (точный период определен в протоколе).

9. Сопутствующие препараты с высоким риском взаимодействия:

   • Использование сильных модуляторов CYP или лекарств, известных значительным влиянием на метаболизм галунисертиба или нерандомиласта, если они не могут быть безопасно отменены.

10. Беременность или грудное вскармливание:

    • Беременные или кормящие женщины.

11. Другие медицинские состояния:

    • Любое медицинское, неврологическое или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, может:
    • Помешать участию в исследовании или соблюдению протокола,
    • Исказить интерпретацию результатов эффективности или биомаркеров,
    • Повысить риск для участника.