To badanie ocenia bezpieczeństwo, zaangażowanie celu oraz wstępną skuteczność galunisertibu (inhibitora TGF-βR1/ALK5) w połączeniu z nerandomilastem (inhibitorem PDE4) w ALS z dodatnim wynikiem GREM2, podgrupie zdefiniowanej biomarkerowo, w której hipoteza zakłada zwiększoną sygnalizację astrocytarną i fibrotyczną napędzaną przez TGF-β/SMAD

Kryteria włączenia

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Wiek:

   • Od 18 do 80 lat włącznie w momencie wyrażenia świadomej zgody.

2. Rozpoznanie SLA:

   • Rozpoznanie stwardnienia zanikowego bocznego zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami El Escorial lub równoważnymi, potwierdzone przez wykwalifikowanego neurologa.

3. Status GREM2-dodatni:

   • Dowód podwyższonego poziomu GREM2 podczas badań przesiewowych, zdefiniowany jako:
   • GREM2 w płynie mózgowo-rdzeniowym powyżej ustalonego progu LUB
   • GREM2 w osoczu powyżej ustalonego progu z dodatkowym dowodem aktywacji szlaku astrocytarnego lub TGF-β (np. podwyższony GFAP lub biomarker reagujący na TGF-β).
   • Progi biomarkerów zostaną zdefiniowane prospektywnie w protokole i podręczniku laboratoryjnym.

4. Czas trwania choroby:

   • Czas od wystąpienia pierwszych objawów związanych z SLA ≤ 24 miesiące podczas badań przesiewowych.

5. Stan funkcjonalny:

   • Łączny wynik w skali funkcjonalnej SLA - zrewidowanej (ALSFRS-R) ≥ minimalna wartość zdefiniowana w protokole (np. ≥ 25) podczas badań przesiewowych, wystarczająca do wykrycia zmiany funkcjonalnej.

6. Funkcja oddechowa:

   • Wolna pojemność życiowa (SVC) lub wymuszona pojemność życiowa (FVC) ≥ 50% przewidywanej podczas badań przesiewowych.

7. Stabilna terapia tła SLA:

   • Jeśli uczestnicy przyjmują ryluzol i/lub edarawon, muszą być na stabilnej dawce przez ≥ 30 dni przed badaniem przesiewowym i być gotowi utrzymać ten schemat przez cały okres badania.

8. Zdolność do wyrażenia zgody:

   • Zdolność do zrozumienia i wyrażenia pisemnej świadomej zgody osobiście lub za pośrednictwem prawnego przedstawiciela, zgodnie z lokalnymi przepisami.

9. Antykoncepcja:

   • Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez określony okres po ostatniej dawce.

Kryteria wykluczenia

Uczestnicy zostaną wykluczeni, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Inne choroby neuronu ruchowego niż SLA:

   • Rozpoznanie pierwotnego stwardnienia bocznego (PLS), postępującego zaniku mięśni (PMA) lub innych zaburzeń neuronu ruchowego innych niż SLA.

2. Zaawansowana niewydolność oddechowa:

   • Konieczność stosowania inwazyjnej wentylacji mechanicznej podczas badań przesiewowych lub przewidywana konieczność w bezpośrednim okresie badania.

3. Klinicznie istotna choroba wątroby:

   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) > 2,5 × górnej granicy normy (ULN) podczas badań przesiewowych.
   • Znana marskość wątroby lub aktywna przewlekła choroba wątroby.

4. Klinicznie istotna choroba serca:

   • Niekontrolowana arytmia, niedawny zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub klinicznie istotna dysfunkcja serca, która może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu.

5. Aktywna lub niekontrolowana infekcja:

   • Aktywna infekcja ogólnoustrojowa wymagająca leczenia podczas badań przesiewowych lub znana przewlekła infekcja, która mogłaby zakłócić ocenę immunologiczną lub biomarkerów.

6. Stan niedoboru odporności:

   • Wywiad przeszczepu narządu, aktywny nowotwór wymagający leczenia ogólnoustrojowego lub przewlekła terapia immunosupresyjna (z wyłączeniem stabilnych niskich dawek kortykosteroidów, jeśli jest to dozwolone przez protokół).

7. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory szlaku TGF-β:

   • Poprzednie leczenie galunisertibem lub innymi bezpośrednimi inhibitorami TGF-β lub ALK5 w okresie wypłukania zdefiniowanym w protokole.

8. Niedawna terapia badana:

   • Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub otrzymanie leku badawczego w ciągu 30-60 dni przed badaniem przesiewowym (dokładne okno zdefiniowane w protokole).

9. Leki współistniejące o wysokim ryzyku interakcji:

   • Stosowanie silnych modulatorów CYP lub leków znanych z istotnego zakłócania metabolizmu galunisertibu lub nerandomilastu, chyba że można je bezpiecznie odstawić.

10. Ciaża lub karmienie piersią:

    • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

11. Inne schorzenia medyczne:

    • Jakiekolwiek schorzenie medyczne, neurologiczne lub psychiatryczne, które, według oceny badacza, mogłoby:
    • Zakłócić udział w badaniu lub przestrzeganie zaleceń,
    • Zafałszować interpretację wyników skuteczności lub biomarkerów,
    • Zwiększyć ryzyko dla uczestnika.