Diese Studie bewertet die Sicherheit, das Target-Engagement und die vorläufige Wirksamkeit von Galunisertib (TGF-βR1/ALK5-Inhibitor) in Kombination mit Nerandomilast (PDE4-Inhibitor) bei GREM2-positiver ALS, einer biomarkerdefinierten Untergruppe, bei der eine erhöhte TGF-β/SMAD-gesteuerte astrozytäre und fibrotische Signalübertragung vermutet wird.

Einschlusskriterien

Teilnehmer müssen alle der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Alter:

   • 18 bis 80 Jahre, einschließlich, zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung.

2. Diagnose von ALS:

   • Diagnose von amyotropher Lateralsklerose gemäß den revidierten El-Escorial-Kriterien oder gleichwertig, bestätigt durch einen qualifizierten Neurologen.

3. GREM2-positiver Status:

   • Nachweis erhöhter GREM2-Werte beim Screening, definiert als:
   • GREM2 im Liquor cerebrospinalis über einem vorgegebenen Schwellenwert ODER
   • GREM2 im Plasma über einem vorgegebenen Schwellenwert mit unterstützendem Nachweis einer astrozytären oder TGF-β-Signalweg-Aktivierung (z. B. erhöhtes GFAP oder TGF-β-responsiver Biomarker).
   • Biomarker-Schwellenwerte werden prospektiv im Studienprotokoll und Laborhandbuch definiert.

4. Krankheitsdauer:

   • Zeit seit dem Auftreten der ersten ALS-bezogenen Symptome ≤ 24 Monate beim Screening.

5. Funktioneller Status:

   • Gesamtpunktzahl der ALS Functional Rating Scale - Revised (ALSFRS-R) ≥ einem protokoll-definierten Mindestwert (z. B. ≥ 25) beim Screening, ausreichend, um eine funktionelle Veränderung zu erfassen.

6. Respiratorische Funktion:

   • Slow vital capacity (SVC) oder forcierte Vitalkapazität (FVC) ≥ 50 % des vorhergesagten Wertes beim Screening.

7. Stabile Hintergrund-ALS-Therapie:

   • Wenn Teilnehmer Riluzol und/oder Edaravon erhalten, müssen sie mindestens 30 Tage vor dem Screening eine stabile Dosis einnehmen und bereit sein, das Regime während der gesamten Studie beizubehalten.

8. Einwilligungsfähigkeit:

   • Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung persönlich oder über einen gesetzlichen Vertreter gemäß lokaler Vorschriften zu verstehen und zu erteilen.

9. Kontrazeption:

   • Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für einen definierten Zeitraum nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden zu verwenden.

Ausschlusskriterien

Teilnehmer werden ausgeschlossen, wenn eines der Folgenden zutrifft:

1. Nicht-ALS-Motoneuronerkrankung:

   • Diagnose einer primären Lateralsklerose (PLS), progressiven Muskelatrophie (PMA) oder anderer nicht-ALS-Motoneuronstörungen.

2. Fortgeschrittene respiratorische Insuffizienz:

   • Erfordernis invasiver Beatmung beim Screening oder voraussichtlicher Bedarf innerhalb des unmittelbaren Studienzeitraums.

3. Klinisch signifikante Lebererkrankung:

   • Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5 × oberer Grenzwert der Norm (ULN) beim Screening.
   • Bekannte Zirrhose oder aktive chronische Lebererkrankung.

4. Klinisch signifikante Herzerkrankung:

   • Unkontrollierte Arrhythmie, kürzlicher Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder klinisch signifikante Herzfunktionsstörung, die das Risiko durch die Studienteilnahme erhöhen könnte.

5. Aktive oder unkontrollierte Infektion:

   • Aktive systemische Infektion, die beim Screening eine Behandlung erfordert, oder bekannte chronische Infektion, die Immun- oder Biomarker-Bewertungen beeinträchtigen könnte.

6. Immunsupprimierter Zustand:

   • Anamnese von Organtransplantation, aktiver Malignität, die eine systemische Therapie erfordert, oder chronischer immunsuppressiver Therapie (ausgenommen stabile niedrigdosierte Kortikosteroide, falls vom Protokoll erlaubt).

7. Vorherige Exposition gegenüber TGF-β-Signalweg-Inhibitoren:

   • Vorherige Behandlung mit Galunisertib oder anderen direkten TGF-β- oder ALK5-Inhibitoren innerhalb einer protokoll-definierten Auswaschphase.

8. Kürzliche experimentelle Therapie:

   • Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie oder Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 30–60 Tagen vor dem Screening (genauer Zeitraum im Protokoll definiert).

9. Begleitmedikation mit hohem Interaktionsrisiko:

   • Verwendung starker CYP-Modulatoren oder Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie den Metabolismus von Galunisertib oder Nerandomilast signifikant beeinträchtigen, es sei denn, sie können sicher abgesetzt werden.

10. Schwangerschaft oder Stillzeit:

    • Schwangere oder stillende Frauen.

11. Andere medizinische Zustände:

    • Jeglicher medizinische, neurologische oder psychiatrische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers:
    • die Studienteilnahme oder Compliance beeinträchtigen könnte,
    • die Interpretation von Wirksamkeits- oder Biomarker-Ergebnissen verfälschen könnte,
    • das Risiko für den Teilnehmer erhöhen könnte.