Este Estudo Avalia a Segurança, o Envolvimento do Alvo e a Eficácia Preliminar de Galunisertib (Inibidor de TGF-βR1/ALK5) Combinado Com Nerandomilast (Inibidor de PDE4) na ELA GREM2-positiva, um Subgrupo Definido por Biomarcador que se Hipótese Refletir Sinalização Astrocítica e Fibrótica Impulsionada por TGF-β/SMAD Aumentada

Critérios de Inclusão

Os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios:

1. Idade:

   • 18 a 80 anos, inclusive, na altura do consentimento informado.

2. Diagnóstico de ELA:

   • Diagnóstico de esclerose lateral amiotrófica de acordo com os critérios de El Escorial revistos ou equivalentes, confirmado por um neurologista qualificado.

3. Estado GREM2-Positivo:

   • Evidência de GREM2 elevado no rastreio, definido como:
   • GREM2 no LCR acima de um limiar pré-especificado OU
   • GREM2 no plasma acima de um limiar pré-especificado com evidência suplementar de ativação astrocítica ou da via TGF-β (por exemplo, biomarcador elevado de GFAP ou responsivo ao TGF-β).
   • Os limiares dos biomarcadores serão definidos prospectivamente no protocolo e manual laboratorial.

4. Duração da Doença:

   • Tempo desde o início dos primeiros sintomas relacionados com ELA ≤ 24 meses no rastreio.

5. Estado Funcional:

   • Pontuação total da Escala de Classificação Funcional da ELA - Revisada (ALSFRS-R) ≥ um mínimo definido pelo protocolo (por exemplo, ≥ 25) no rastreio, suficiente para permitir a deteção de alteração funcional.

6. Função Respiratória:

   • Capacidade vital lenta (CVL) ou capacidade vital forçada (CVF) ≥ 50% do previsto no rastreio.

7. Terapêutica de Fundo Estável para ELA:

   • Se estiverem a receber riluzol e/ou edaravone, os participantes devem estar com uma dose estável durante ≥ 30 dias antes do rastreio e dispostos a manter o regime durante todo o estudo.

8. Capacidade para Consentir:

   • Capacidade para compreender e fornecer consentimento informado por escrito pessoalmente ou através de um representante legalmente autorizado, de acordo com os regulamentos locais.

9. Contraceção:

   • Mulheres com potencial de engravidar e homens com parceiras com potencial de engravidar devem concordar em utilizar contraceção eficaz durante o estudo e por um período definido após a última dose.

Critérios de Exclusão

Os participantes serão excluídos se algum dos seguintes se aplicar:

1. Doença do Neurónio Motor não-ELA:

   • Diagnóstico de esclerose lateral primária (ELP), atrofia muscular progressiva (AMP) ou outras doenças do neurónio motor não-ELA.

2. Insuficiência Respiratória Avançada:

   • Necessidade de ventilação mecânica invasiva no rastreio ou necessidade antecipada durante o período imediato do estudo.

3. Doença Hepática Clinicamente Significativa:

   • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 × limite superior do normal (LSN) no rastreio.
   • Cirrose conhecida ou doença hepática crónica ativa.

4. Doença Cardíaca Clinicamente Significativa:

   • Arritmia não controlada, enfarte do miocárdio recente, angina instável ou disfunção cardíaca clinicamente significativa que possa aumentar o risco com a participação no estudo.

5. Infeção Ativa ou Não Controlada:

   • Infeção sistémica ativa que necessite de tratamento no rastreio ou infeção crónica conhecida que possa interferir com as avaliações imunológicas ou de biomarcadores.

6. Estado de Imunossupressão:

   • Histórico de transplante de órgãos, neoplasia maligna ativa que necessite de terapêutica sistémica ou terapêutica imunossupressora crónica (excluindo corticosteroides em dose baixa estável, se permitido pelo protocolo).

7. Exposição Prévia a Inibidores da Via TGF-β:

   • Tratamento prévio com galunisertib ou outros inibidores diretos do TGF-β ou ALK5 dentro de um período de washout definido pelo protocolo.

8. Terapêutica Investigacional Recente:

   • Participação noutro ensaio clínico intervencional ou receção de um fármaco investigacional dentro de 30-60 dias antes do rastreio (janela exata definida no protocolo).

9. Medicação Concomitante com Alto Risco de Interação:

   • Utilização de moduladores fortes do CYP ou medicamentos conhecidos por interferirem significativamente com o metabolismo do galunisertib ou nerandomilast, a menos que descontinuados com segurança.

10. Gravidez ou Aleitamento:

    • Mulheres grávidas ou a amamentar.

11. Outras Condições Médicas:

    • Qualquer condição médica, neurológica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, possa:
    • Interferir com a participação ou adesão ao estudo,
    • Confundir a interpretação dos resultados de eficácia ou biomarcadores,
    • Aumentar o risco para o participante.