Tato studie hodnotí bezpečnost, cílové působení a předběžnou účinnost galunisertibu (inhibitor TGF-βR1/ALK5) v kombinaci s nerandomilastem (inhibitor PDE4) u GREM2-pozitivní ALS, což je biomarkery definovaná podskupina, u které se předpokládá, že odráží zvýšenou TGF-β/SMAD-řízenou astrocytární a fibrotickou signalizaci

Kritéria pro zařazení

Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Věk:

   • Od 18 do 80 let včetně v době podání informovaného souhlasu.

2. Diagnóza ALS:

   • Diagnóza amyotrofické laterální sklerózy podle revidovaných El Escorial kritérií nebo ekvivalentu, potvrzená kvalifikovaným neurologem.

3. GREM2-pozitivní stav:

   • Důkaz zvýšené hladiny GREM2 při screeningu, definovaný jako:
   • CSF GREM2 nad předem stanovenou hranici NEBO
   • Plazmatická GREM2 nad předem stanovenou hranici s podpůrným důkazem astrocytární nebo TGF-β dráhy aktivace (např. zvýšená GFAP nebo TGF-β-responsivní biomarker).
   • Práh biomarkerů bude definován prospektivně v protokolu a laboratorním manuálu.

4. Délka trvání onemocnění:

   • Čas od prvního nástupu příznaků souvisejících s ALS ≤ 24 měsíců při screeningu.

5. Funkční stav:

   • Celkové skóre ALS Functional Rating Scale - Revised (ALSFRS-R) ≥ protokolem definované minimum (např. ≥ 25) při screeningu, dostatečné pro detekci funkční změny.

6. Respirační funkce:

   • Pomalá vitální kapacita (SVC) nebo vynucená vitální kapacita (FVC) ≥ 50 % predikované hodnoty při screeningu.

7. Stabilní základní terapie ALS:

   • Pokud účastníci užívají riluzol a/nebo edaravon, musí být na stabilní dávce po dobu ≥ 30 dnů před screeningem a musí být ochotni udržovat režim po celou dobu studie.

8. Schopnost dát souhlas:

   • Schopnost porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas osobně nebo prostřednictvím zákonného zástupce v souladu s místními předpisy.

9. Antikoncepce:

   • Ženy v reprodukčním věku a muži s partnery v reprodukčním věku se musí zavázat používat účinnou antikoncepci během studie a po definované období po poslední dávce.

Kritéria pro vyloučení

Účastníci budou vyloučeni, pokud platí některé z následujících:

1. Ne-ALS onemocnění motorických neuronů:

   • Diagnóza primární laterální sklerózy (PLS), progresivní svalové atrofie (PMA) nebo jiných ne-ALS onemocnění motorických neuronů.

2. Pokročilá respirační insuficience:

   • Potřeba invazivní mechanické ventilace při screeningu nebo předpokládaná potřeba v bezprostředním období studie.

3. Klinicky významné jaterní onemocnění:

   • Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 2,5 × horní hranice normálu (ULN) při screeningu.
   • Známá cirhóza nebo aktivní chronické onemocnění jater.

4. Klinicky významné srdeční onemocnění:

   • Nekontrolovaná arytmie, nedávný infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo klinicky významná srdeční dysfunkce, která může zvýšit riziko účasti ve studii.

5. Aktivní nebo nekontrolovaná infekce:

   • Aktivní systémová infekce vyžadující léčbu při screeningu nebo známá chronická infekce, která by mohla interferovat s imunitními nebo biomarkerovými hodnoceními.

6. Imunokompromitovaný stav:

   • Historie transplantace orgánů, aktivní malignita vyžadující systémovou terapii nebo chronická imunosupresivní terapie (s výjimkou stabilní nízké dávky kortikosteroidů, pokud to protokol povoluje).

7. Předchozí expozice inhibitorům TGF-β dráhy:

   • Předchozí léčba galunisertibem nebo jinými přímými inhibitory TGF-β nebo ALK5 v rámci protokolem definovaného vyplachovacího období.

8. Nedávná experimentální terapie:

   • Účast v jiné intervenční klinické studii nebo podání experimentálního léčiva do 30-60 dnů před screeningem (přesné okno definováno v protokolu).

9. Koncertní léky s vysokým rizikem interakce:

   • Užívání silných modulátorů CYP nebo léků známých významně interferujících s metabolismem galunisertibu nebo nerandomilastu, pokud nejsou bezpečně vysazeny.

10. Těhotenství nebo kojení:

    • Těhotné nebo kojící ženy.

11. Jiná zdravotní onemocnění:

    • Jakýkoli zdravotní, neurologický nebo psychiatrický stav, který podle posouzení vyšetřovatele může:
    • Narušit účast ve studii nebo dodržování,
    • Zkreslit interpretaci výsledků účinnosti nebo biomarkerů,
    • Zvýšit riziko pro účastníka.