本研究评估Galunisertib（TGF-βR1/ALK5抑制剂）联合Nerandomilast（PDE4抑制剂）在GREM2阳性ALS（一种假设反映TGF-β/SMAD驱动的星形胶质细胞和纤维化信号增强的生物标志物定义亚组）中的安全性、靶点参与度和初步疗效

入选标准

参与者必须满足以下所有标准：

1. 年龄：

   • 知情同意时年龄在18至80岁之间（含）。

2. ALS诊断：

   • 根据修订版El Escorial标准或等效标准，由合格神经科医生确诊为肌萎缩侧索硬化症。

3. GREM2阳性状态：

   • 筛选时GREM2水平升高的证据，定义为：
   • 脑脊液GREM2高于预设阈值，或
   • 血浆GREM2高于预设阈值，并伴有星形胶质细胞或TGF-β通路激活的支持性证据（例如，GFAP或TGF-β反应性生物标志物升高）。
   • 生物标志物阈值将在方案和实验室手册中前瞻性定义。

4. 病程：

   • 筛选时首次出现ALS相关症状的时间≤24个月。

5. 功能状态：

   • 筛选时ALS功能评定量表-修订版（ALSFRS-R）总分≥方案规定的最低值（例如，≥25分），足以检测功能变化。

6. 呼吸功能：

   • 筛选时慢肺活量（SVC）或用力肺活量（FVC）≥预测值的50%。

7. 稳定的背景ALS治疗：

   • 若接受利鲁唑和/或依达拉奉治疗，参与者必须在筛选前保持稳定剂量≥30天，并愿意在整个研究期间维持该方案。

8. 知情同意能力：

   • 能够根据当地法规，亲自或通过合法授权代表理解并提供书面知情同意。

9. 避孕：

   • 有生育潜力的女性及有生育潜力伴侣的男性必须同意在研究期间及末次给药后规定期限内使用有效避孕措施。

排除标准

若符合以下任何一项，参与者将被排除：

1. 非ALS运动神经元病：

   • 诊断为原发性侧索硬化（PLS）、进行性肌萎缩（PMA）或其他非ALS运动神经元疾病。

2. 严重呼吸功能不全：

   • 筛选时需要或有创机械通气，或预计在研究期间立即需要。

3. 临床显著肝脏疾病：

   • 筛选时丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）>正常值上限（ULN）的2.5倍。
   • 已知肝硬化或活动性慢性肝病。

4. 临床显著心脏疾病：

   • 未控制的心律失常、近期心肌梗死、不稳定型心绞痛或可能增加研究参与风险的临床显著心功能不全。

5. 活动性或未控制感染：

   • 筛选时需要治疗的活动性全身感染，或已知可能干扰免疫或生物标志物评估的慢性感染。

6. 免疫抑制状态：

   • 器官移植史、需要全身治疗的活动性恶性肿瘤或慢性免疫抑制治疗（若方案允许，稳定低剂量皮质类固醇除外）。

7. 既往暴露于TGF-β通路抑制剂：

   • 在方案规定的洗脱期内曾接受galunisertib或其他直接TGF-β或ALK5抑制剂治疗。

8. 近期研究性治疗：

   • 筛选前30-60天内参与另一项干预性临床试验或接受研究性药物（具体时间窗在方案中定义）。

9. 具有高相互作用风险的合并用药：

   • 使用强效CYP调节剂或已知显著干扰galunisertib或nerandomilast代谢的药物，除非可安全停药。

10. 妊娠或哺乳：

    • 妊娠或哺乳期女性。

11. 其他医疗状况：

    • 研究者判断任何可能存在的医疗、神经或精神状况：
    • 干扰研究参与或依从性，
    • 混淆疗效或生物标志物结果的解释，
    • 增加参与者风险。