Este Estudio Evalúa la Seguridad, el Compromiso del Objetivo y la Eficacia Preliminar de Galunisertib (Inhibidor de TGF-βR1/ALK5) Combinado con Nerandomilast (Inhibidor de PDE4) en ELA con GREM2-positivo, un Subgrupo Definido por Biomarcadores que se Hipoteque Refleja una Mayor Señalización Astrocítica y Fibrótica Impulsada por TGF-β/SMAD

Criterios de inclusión

Los participantes deben cumplir todos los siguientes criterios:

1. Edad:

   • De 18 a 80 años, inclusive, en el momento del consentimiento informado.

2. Diagnóstico de ELA:

   • Diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica según los criterios revisados de El Escorial o equivalentes, confirmado por un neurólogo cualificado.

3. Estado GREM2 positivo:

   • Evidencia de GREM2 elevado en el cribado, definido como:
   • GREM2 en LCR por encima de un umbral preespecificado O
   • GREM2 en plasma por encima de un umbral preespecificado con evidencia de apoyo de activación astrocítica o de la vía TGF-β (por ejemplo, biomarcador elevado de GFAP o sensible a TGF-β).
   • Los umbrales de los biomarcadores se definirán prospectivamente en el protocolo y el manual de laboratorio.

4. Duración de la enfermedad:

   • Tiempo desde el inicio del primer síntoma relacionado con la ELA ≤ 24 meses en el cribado.

5. Estado funcional:

   • Puntuación total en la Escala Funcional de la ELA Revisada (ALSFRS-R) ≥ un mínimo definido por el protocolo (por ejemplo, ≥ 25) en el cribado, suficiente para permitir la detección de cambios funcionales.

6. Función respiratoria:

   • Capacidad vital lenta (CVL) o capacidad vital forzada (CVF) ≥ 50% de lo previsto en el cribado.

7. Terapia de fondo estable para la ELA:

   • Si reciben riluzol y/o edaravona, los participantes deben llevar una dosis estable durante ≥ 30 días antes del cribado y estar dispuestos a mantener el régimen durante todo el estudio.

8. Capacidad para consentir:

   • Capacidad para comprender y proporcionar consentimiento informado por escrito personalmente o a través de un representante autorizado legalmente, de acuerdo con las regulaciones locales.

9. Anticoncepción:

   • Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar utilizar anticoncepción efectiva durante el estudio y durante un período definido después de la última dosis.

Criterios de exclusión

Los participantes serán excluidos si se aplica alguno de los siguientes:

1. Enfermedad de motoneurona no ELA:

   • Diagnóstico de esclerosis lateral primaria (ELP), atrofia muscular progresiva (AMP) u otros trastornos de motoneurona no ELA.

2. Insuficiencia respiratoria avanzada:

   • Necesidad de ventilación mecánica invasiva en el cribado o necesidad anticipada dentro del período inmediato del estudio.

3. Enfermedad hepática clínicamente significativa:

   • Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 2.5 × límite superior de lo normal (LSN) en el cribado.
   • Cirrosis conocida o enfermedad hepática crónica activa.

4. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa:

   • Arritmia no controlada, infarto de miocardio reciente, angina inestable o disfunción cardíaca clínicamente significativa que pueda aumentar el riesgo con la participación en el estudio.

5. Infección activa o no controlada:

   • Infección sistémica activa que requiera tratamiento en el cribado o infección crónica conocida que pueda interferir con las evaluaciones inmunitarias o de biomarcadores.

6. Estado de inmunocompromiso:

   • Antecedentes de trasplante de órganos, neoplasia maligna activa que requiera terapia sistémica o terapia inmunosupresora crónica (excluyendo corticosteroides en dosis bajas estables, si lo permite el protocolo).

7. Exposición previa a inhibidores de la vía TGF-β:

   • Tratamiento previo con galunisertib u otros inhibidores directos de TGF-β o ALK5 dentro de un período de lavado definido por el protocolo.

8. Terapia investigacional reciente:

   • Participación en otro ensayo clínico intervencionista o recepción de un fármaco en investigación dentro de los 30-60 días previos al cribado (ventana exacta definida en el protocolo).

9. Medicamentos concomitantes con alto riesgo de interacción:

   • Uso de moduladores fuertes del CYP o medicamentos conocidos por interferir significativamente con el metabolismo del galunisertib o nerandomilast, a menos que se suspendan de manera segura.

10. Embarazo o lactancia:

    • Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

11. Otras condiciones médicas:

    • Cualquier condición médica, neurológica o psiquiátrica que, en el criterio del investigador, pueda:
    • Interferir con la participación en el estudio o el cumplimiento,
    • Confundir la interpretación de los resultados de eficacia o biomarcadores,
    • Aumentar el riesgo para el participante.