Dette studie evaluerer sikkerheden, målengageringsgraden og den foreløbige effekt af Galunisertib (TGF-βR1/ALK5-hæmmer) kombineret med Nerandomilast (PDE4-hæmmer) hos GREM2-positive ALS-patienter, en biomarkørdefineret undergruppe, som formodes at afspejle forhøjet TGF-β/SMAD-drevet astrocytisk og fibrotisk signalering

Inklusionskriterier

Deltagere skal opfylde alle følgende kriterier:

1. Alder:

   • 18 til 80 år, inklusive, på tidspunktet for informeret samtykke.

2. Diagnose af ALS:

   • Diagnose af amyotrofisk lateral sklerose i henhold til reviderede El Escorial-kriterier eller tilsvarende, bekræftet af en kvalificeret neurolog.

3. GREM2-positiv status:

   • Bevis for forhøjet GREM2 ved screening, defineret som:
   • CSF GREM2 over en forudbestemt tærskel ELLER
   • Plasma GREM2 over en forudbestemt tærskel med støttende bevis for astrocytisk eller TGF-β-vejaktivering (f.eks. forhøjet GFAP eller TGF-β-responsivt biomærke).
   • Biomærketærskler vil blive defineret prospektivt i protokollen og laboratoriehåndbogen.

4. Sygdomsvarighed:

   • Tid fra første ALS-relaterede symptomstart ≤ 24 måneder ved screening.

5. Funktionel status:

   • ALS Functional Rating Scale - Revised (ALSFRS-R) totalscore ≥ en protokoldefineret minimumsværdi (f.eks. ≥ 25) ved screening, tilstrækkelig til at muliggøre detektion af funktionel ændring.

6. Respiratorisk funktion:

   • Slow vital capacity (SVC) eller forced vital capacity (FVC) ≥ 50% af forventet ved screening.

7. Stabil baggrunds-ALS-terapi:

   • Hvis de modtager riluzol og/eller edaravon, skal deltagerne have været på en stabil dosis i ≥ 30 dage før screening og være villige til at opretholde regimen gennem hele studiet.

8. Evne til at samtykke:

   • Evne til at forstå og give skriftligt informeret samtykke personligt eller via en juridisk autoriseret repræsentant i overensstemmelse med lokale forskrifter.

9. Prævention:

   • Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at anvende effektiv prævention under studiet og i en defineret periode efter sidste dosis.

Eksklusionskriterier

Deltagere vil blive udelukket, hvis noget af følgende gælder:

1. Ikke-ALS motorneuron-sygdom:

   • Diagnose af primær lateral sklerose (PLS), progressiv muskelatrofi (PMA) eller andre ikke-ALS motorneuronlidelser.

2. Avanceret respiratorisk insufficiens:

   • Behov for invasiv mekanisk ventilation ved screening eller forventet behov inden for den umiddelbare studieperiode.

3. Klinisk signifikant leversygdom:

   • Alanin-aminotransferase (ALT) eller aspartat-aminotransferase (AST) > 2,5 × øvre grænse for normal (ULN) ved screening.
   • Kendt cirrose eller aktiv kronisk leversygdom.

4. Klinisk signifikant hjertesygdom:

   • Ukontrolleret arytmi, nyligt myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris eller klinisk signifikant hjertedysfunktion, der kan øge risikoen ved studiedeltagelse.

5. Aktiv eller ukontrolleret infektion:

   • Aktiv systemisk infektion, der kræver behandling ved screening, eller kendt kronisk infektion, der kan forstyrre immun- eller biomærkevurderinger.

6. Immun kompromitteret tilstand:

   • Historie med organtransplantation, aktiv malignitet, der kræver systemisk terapi, eller kronisk immundæmpende terapi (undtagen stabil lavdosis kortikosteroider, hvis tilladt af protokollen).

7. Tidligere eksponering for TGF-β-vejhæmmere:

   • Tidligere behandling med galunisertib eller andre direkte TGF-β- eller ALK5-hæmmere inden for en protokoldefineret udvaskningsperiode.

8. Nylig undersøgelsesterapi:

   • Deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg eller modtagelse af en undersøgelsesmedicin inden for 30-60 dage før screening (præcist vindue defineret i protokollen).

9. Samtidig medicinering med høj interaktionsrisiko:

   • Brug af stærke CYP-modulatorer eller lægemidler kendt for at forstyrre galunisertib- eller nerandomilast-metabolismen signifikant, medmindre de sikkert kan afbrydes.

10. Graviditet eller amning:

    • Gravide eller ammende kvinder.

11. Andre medicinske tilstande:

    • Enhver medicinsk, neurologisk eller psykiatrisk tilstand, der efter forsøgslederens skøn kunne:
    • Forstyrre studiedeltagelse eller compliance,
    • Forvirre fortolkningen af effektivitets- eller biomærkeresultater,
    • Øge risikoen for deltageren.