Tämä tutkimus arvioi Galunisertibin (TGF-βR1/ALK5-estäjän) yhdistämisen turvallisuutta, kohdevaikutusta ja alustavaa tehoa Nerandomilastin (PDE4-estäjän) kanssa GREM2-positiivisessa ALS:ssa, biomarkerilla määritellyssä alaryhmässä, jonka oletetaan heijastavan kohonnutta TGF-β/SMAD-välitteistä astrosyyttistä ja fibroottista signalointia

Sisällyttämiskriteerit

Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

1. Ikä:

   • 18–80 vuotta, mukaan lukien, informoidun suostumuksen antamisen hetkellä.

2. ALS-diagnoosi:

   • Amytrofisen lateraaliskleroosin diagnoosi uudistettujen El Escorial -kriteerien tai vastaavien mukaisesti, jonka on vahvistanut pätevä neurologi.

3. GREM2-positiivinen tila:

   • Näyttö kohonneesta GREM2:sta seulonnassa, määriteltynä:
   • CSF-GREM2 ennalta määritellyn kynnyksen yläpuolella TAI
   • Plasma-GREM2 ennalta määritellyn kynnyksen yläpuolella tukevalla näytöllä astrosyyttisestä tai TGF-β-signalointireitin aktivaatiosta (esim. kohonnut GFAP tai TGF-β:hen reagoiva biomarkkeri).
   • Biomarkkerikynnykset määritellään etukäteen tutkimussuunnitelmassa ja laboratoriokäsikirjassa.

4. Sairauden kesto:

   • Aika ensimmäisestä ALS:ään liittyvästä oireesta ≤ 24 kuukautta seulonnassa.

5. Toiminnallinen tila:

   • ALS-toiminnallisen luokituksen asteikko - uudistettu (ALSFRS-R) kokonaispistemäärä ≥ tutkimussuunnitelmassa määritelty minimi (esim. ≥ 25) seulonnassa, riittävä toiminnallisen muutoksen havaitsemiseen.

6. Hengitystoiminta:

   • Hitaan elinvoimakapasiteetin (SVC) tai pakotetun elinvoimakapasiteetin (FVC) ≥ 50 % ennustetusta seulonnassa.

7. Vakaa taustalla oleva ALS-hoito:

   • Jos osallistuja saa rilutsoolia ja/tai edaravonia, hänen on oltut vakaalla annoksella ≥ 30 päivää ennen seulontaa ja oltava valmis ylläpitämään hoitoa koko tutkimuksen ajan.

8. Suostumuksen antamisen kyky:

   • Kyky ymmärtää ja antaa kirjallinen informoitu suostumus henkilökohtaisesti tai laillisen edustajan kautta paikallisten säädösten mukaisesti.

9. Ehäisy:

   • Lisääntymiskykyisten naisten ja lisääntymiskykyisten kumppaneita omaavien miesten on sovittava tehokkaan ehäisyn käytöstä tutkimuksen aikana ja määritellyn ajanjakson ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit

Osallistujat jätetään pois, jos mikä tahansa seuraavista pätee:

1. Ei-ALS-motorineuronisairaus:

   • Primäärisen lateraaliskleroosin (PLS), progressiivisen lihaskadon (PMA) tai muun ei-ALS-motorineuronihäiriön diagnoosi.

2. Edistynyt hengitysvajaus:

   • Tarve invasiiviselle mekaaniselle hengitykselle seulonnassa tai odotettu tarve välittömän tutkimusjakson aikana.

3. Kliinisesti merkittävä maksasairaus:

   • Alaniamiinitransferaasi (ALT) tai aspartaattiamiinitransferaasi (AST) > 2,5 × yläraja (ULN) seulonnassa.
   • Tunnettu kirsroosi tai aktiivinen krooninen maksasairaus.

4. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus:

   • Hallitsematon rytmihäiriö, äskettäinen sydäninfarkti, epävakaa rintakipu tai kliinisesti merkittävä sydämen toimintahäiriö, joka voi lisätä riskiä osallistuessa tutkimukseen.

5. Aktiivinen tai hallitsematon infektio:

   • Aktiivinen systeeminen infektio, joka vaatii hoitoa seulonnassa, tai tunnettu krooninen infektio, joka voi häiritä immuuni- tai biomarkkeriarviointeja.

6. Immuunipuutos:

   • Elimensiirron historia, aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii systeemistä hoitoa, tai krooninen immunosupressiivinen hoito (poislukien vakaa pieni kortikosteroidiannos, jos tutkimussuunnitelma sallii).

7. Aikaisempi altistuminen TGF-β-signalointireitin estäjille:

   • Aikaisempi hoito galunisertibillä tai muilla suorilla TGF-β- tai ALK5-estäjillä tutkimussuunnitelmassa määritellyn peseytymisjakson sisällä.

8. Äskettäinen kokeellinen hoito:

   • Osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen tai kokeellisen lääkkeen saanti 30–60 päivän sisällä ennen seulontaa (tarkka aikaväli määritellään tutkimussuunnitelmassa).

9. Samanaikaiset lääkkeet, joilla on korkea vuorovaikutusriski:

   • Voimakkaiden CYP-modulaattoreiden tai lääkkeiden käyttö, jotka tunnetaan merkittävästi häiritsevän galunisertibin tai nerandomilaasin metabolismia, ellei niitä voida turvallisesti lopettaa.

10. Raskaus tai imetys:

    • Raskaana olevat tai imettävät naiset.

11. Muut lääketieteelliset tilat:

    • Mikä tahansa lääketieteellinen, neurologinen tai psykiatrinen tila, joka tutkijan arvion mukaan voi:
    • Häiritä osallistumista tutkimukseen tai sitoutumista,
    • Sekoittaa tehon tai biomarkkeritulosten tulkintaa,
    • Lisätä osallistujan riskiä.