Denne studien evaluerer sikkerheten, målengasjementet og den foreløpige effekten av Galunisertib (TGF-βR1/ALK5-hemmer) kombinert med Nerandomilast (PDE4-hemmer) hos GREM2-positive ALS-pasienter, en biomarkørdefinert undergruppe som antas å reflektere forsterket TGF-β/SMAD-drevet astrocytisk og fibrotisk signalering

Inkluderingskriterier

Deltakere må oppfylle alle følgende kriterier:

1. Alder:

   • 18 til 80 år, inkludert, på tidspunktet for informert samtykke.

2. Diagnose av ALS:

   • Diagnose av amyotrofisk lateralsklerose i henhold til reviderte El Escorial-kriterier eller tilsvarende, bekreftet av en kvalifisert nevrolog.

3. GREM2-positiv status:

   • Bevis for forhøyet GREM2 ved screening, definert som:
   • CSF GREM2 over en forhåndsbestemt terskel ELLER
   • Plasma GREM2 over en forhåndsbestemt terskel med støttebevis for astrocytisk eller TGF-β-veiaktivering (f.eks., forhøyet GFAP eller TGF-β-responsivt biomarkør).
   • Biomarkørterskler vil bli definert prospektivt i protokollen og laboratoriehåndboken.

4. Sykdomsvarighet:

   • Tid fra første ALS-relaterte symptomstart ≤ 24 måneder ved screening.

5. Funksjonell status:

   • ALS Funksjonell Vurderingsskala - Revidert (ALSFRS-R) totalscore ≥ en protokoll-definert minimum (f.eks., ≥ 25) ved screening, tilstrekkelig til å tillate deteksjon av funksjonell endring.

6. Respiratorisk funksjon:

   • Langsom vitalkapasitet (SVC) eller tvungen vitalkapasitet (FVC) ≥ 50% av forventet ved screening.

7. Stabil bakgrunns-ALS-terapi:

   • Hvis de får riluzol og/eller edaravon, må deltakerne ha hatt en stabil dose i ≥ 30 dager før screening og være villige til å opprettholde regimet gjennom hele studien.

8. Evne til å samtykke:

   • Evne til å forstå og gi skriftlig informert samtykke personlig eller via en juridisk autorisert representant, i samsvar med lokale forskrifter.

9. Prevensjon:

   • Kvinner i fruktbar alder og menn med partnere i fruktbar alder må samtykke til å bruke effektiv prevensjon under studien og i en definert periode etter siste dose.

Ekskluderingskriterier

Deltakere vil bli ekskludert hvis noe av følgende gjelder:

1. Ikke-ALS motornevrosykdom:

   • Diagnose av primær lateral sklerose (PLS), progressiv muskelatrofi (PMA) eller andre ikke-ALS motornevroforstyrrelser.

2. Avansert respiratorisk insuffisiens:

   • Behov for invasiv mekanisk ventilasjon ved screening eller forventet behov innen den umiddelbare studieperioden.

3. Klinisk signifikant leversykdom:

   • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 2,5 × øvre normalgrense (ULN) ved screening.
   • Kjent cirrose eller aktiv kronisk leversykdom.

4. Klinisk signifikant hjertesykdom:

   • Ukontrollert arytmi, nylig hjerteinfarkt, ustabil angina, eller klinisk signifikant hjertedysfunksjon som kan øke risikoen ved studiedeltakelse.

5. Aktiv eller ukontrollert infeksjon:

   • Aktiv systemisk infeksjon som krever behandling ved screening eller kjent kronisk infeksjon som kan forstyrre immun- eller biomarkørvurderinger.

6. Immunsviktstilstand:

   • Historie med organtransplantasjon, aktiv malignitet som krever systemisk terapi, eller kronisk immunosuppressiv terapi (unntatt stabil lavdose kortikosteroider, hvis tillatt av protokoll).

7. Tidligere eksponering for TGF-β-veihemmere:

   • Tidligere behandling med galunisertib eller andre direkte TGF-β- eller ALK5-hemmere innen en protokoll-definert utvaskingsperiode.

8. Nylig undersøkelsesterapi:

   • Deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie eller mottak av et undersøkelseslegemiddel innen 30-60 dager før screening (nøyaktig vindu definert i protokoll).

9. Samtidige medisiner med høy interaksjonsrisiko:

   • Bruk av sterke CYP-modulatorer eller medisiner kjent for å forstyrre galunisertib- eller nerandomilast-metabolismen signifikant, med mindre de trygt kan avsluttes.

10. Graviditet eller amming:

    • Gravide eller ammende kvinner.

11. Andre medisinske tilstander:

    • Enhver medisinsk, nevrologisk eller psykiatrisk tilstand som, etter forskerens skjønn, kan:
    • Forstyrre studiedeltakelse eller overholdelse,
    • Forvirre tolkningen av effektivitets- eller biomarkørresultater,
    • Øke risikoen for deltakeren.