エフロルニチン（DFMO）によるユーイング肉腫および骨肉腫の治療

コホート1：

参加基準：

1. 参加者は登録時に年齢が≤50歳でなければならない。

2. 組織学的に確認されたユーイング肉腫で、難治性または初回またはそれ以降の再発である。組織学的確認は初回診断時または疾患進行時に行う。

   • 再発：標準治療中または後に完全寛解（CR）を達成した後、再発した参加者。
   • 難治性：標準治療後もCRを達成できなかった、または標準治療中に進行した参加者。
   • 注記：ユーイング肉腫の標準治療は、手術および/または放射線療法による局所制御を含む多剤併用化学療法である。
3. 疾患の範囲が、研究登録時（プロトコルで定義されたサイクル2後に完了すること）に決定的な局所制御（決定的な放射線療法、手術、またはこれらの組み合わせ）の実施が可能であると治療チームによって判断されること。
4. 参加者は、このプロトコルで規定されている通りにサイクル1と2で同じ治療を受けた限り、局所制御前のサイクル1または2中にいつでも登録できる。

5. 再発または難治性疾患で、以下の少なくとも1つを含む：

   • CTまたはMRIによる腫瘍
   • 疾患陽性のFDG-PET
   • 疾患陽性の骨髄生検/吸引

   臓器機能要件：

6. 参加者は以下のように定義される適切な腎機能を有していなければならない：

   • 17歳未満の参加者：ベッドサイドシュワルツ式（単位：mL/min/1.73 m²）で計算した推定糸球体濾過量（eGFR）、または放射性同位体GFR≥70 mL/min/1.73 m²。ベッドサイドシュワルツ式は：[(0.413)×（身長cm）] / SCr
   • 17歳以上の参加者：コッククロフト・ゴールト式（単位：mL/min/1.73 m²）で計算した推定糸球体濾過量（eGFR）、または放射性同位体GFR≥70 mL/min/1.73 m²。コッククロフト・ゴールト式は：[(140-年齢)×（体重kg）×（女性なら0.85）] / (72×SCr)
   • または24時間尿中クレアチニンクリアランス≥70 mL/min/1.73 m²

7. 以下のように定義される適切な肝機能：

   1. 年齢に対する総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）、および
   2. SGPT（ALT）<年齢に対する正常上限（ULN）の3倍（肝転移のある参加者は、ALT<年齢に対するULNの5倍であれば登録可能）。

8. 以下のように定義される適切な心機能：

   1. 短縮率≥27%、または
   2. 駆出率≥50%
9. 参加者は、過去の化学療法による血液学的および骨髄抑制の影響から完全に回復していなければならない。
10. 参加者は、ランシー遊戯尺度またはカルノフスキー・パフォーマンス尺度のスコアが≥60でなければならない。
11. 妊娠可能な参加者は、妊娠検査が陰性であり、効果的な避妊法の使用に同意しなければならない。授乳中の参加者は、授乳を中止することに同意しなければならない。
12. すべての参加者（または参加者の法的代理人）から、施設およびFDAガイドラインに従った文面によるインフォームド・コンセントを得なければならない。

除外基準：

1. 体表面積（BSA）<0.25 m²
2. 現在の中枢神経系（CNS）疾患を有する参加者。
3. 治験薬：現在他の治験薬を受けている参加者は参加から除外される。
4. 抗がん剤：現在他の抗がん剤を受けている参加者は対象外である。
5. 感染症：コントロールされていない感染症を有する参加者は、研究者の判断で感染症が十分にコントロールされていると判断されるまで対象外である。
6. 研究者の意見で、研究の安全性モニタリング要件を遵守できない可能性がある、または遵守が不十分である可能性が高い参加者は除外すべきである。

コホート2：

参加基準：

• 年齢

  1. 参加者は登録時に年齢が≤50歳でなければならない。

     注記：

     • 乳幼児および小児はこの研究の対象となるが、担当医師および家族は、この研究で必要とされる適切な局所制御を実施する準備ができていなければならない（BCC外科および画像ガイドライン参照）。

     診断

  2. 骨または軟部組織に発生した新規診断のユーイング肉腫または末梢性原始神経外胚葉性腫瘍（PNET）の組織学的診断（施設病理医による）があり、肺、骨、骨髄、または他の転移部位に転移性疾患を有する参加者。

     この研究の目的上、転移性疾患は以下の1つ以上と定義される：

     • 原発腫瘍から離れており、領域リンパ節ではなく、原発腫瘍と骨または体腔を共有しない病変。原発腫瘍と同じ骨内のスキップ病変は転移性疾患を構成しない。隣接骨内のスキップ病変は骨転移とみなされる。病変が転移性であるかどうか疑わしい場合は、それらの病変の生検を行うべきである。
     • 対側胸水および/または対側胸膜結節。
     • 遠隔リンパ節浸潤。

     • 肺結節を有する参加者は、以下を満たす場合に転移性疾患を有するとみなされる：

       • 単発結節≥0.5 cm、または複数結節で各結節≥0.3 cm（病変が生検され腫瘍陰性でない限り）。
       • 単発結節<0.5 cm、または複数結節で各結節<0.3 cmの参加者は、生検で腫瘍が確認されない限り、肺転移を有するとみなされない。
     • 骨髄転移性疾患は、H&E染色に基づくユーイング肉腫の形態学的証拠に基づく。H&Eで骨髄浸潤の形態学的証拠がない場合、フローサイトメトリー、RT-PCR、FISH、または免疫組織化学法でのみ検出された骨髄浸潤を有する参加者は、この研究の目的上、臨床的骨髄浸潤を有するとみなされない。

     研究登録時にFDG-PETスキャンが陽性の参加者には、研究開始時に両側骨髄生検が必要となる。骨髄生検が必要な場合、後腸骨稜骨髄生検が腫瘍を通過するような大きな骨盤腫瘍を有する参加者に対しては、代わりに対側で2回の骨髄生検（2回の後方生検、または1回の後方生検と1回の前方生検）を行うことが推奨される。

     • 骨転移：この研究では、全身FDG-PETスキャンを用いて参加者の骨転移をスクリーニングする。FDG-PETスキャンに基づき骨転移が疑われる部位には、MRIまたはCTによる確認解剖学的画像検査（全身FDG-PET/CTまたはFDG-PET/MRスキャン可）が必要である。全身テクネチウム骨シンチグラフィーは研究者の裁量で実施可能であり、必須ではない。他の転移部位がなく、研究参加資格となる唯一の転移部位がFDG-PETで同定された単一の骨転移疑い部位である参加者には、研究参加のためにその部位での確認生検または関連軟部組織腫瘤の解剖学的画像証拠が必要である。

     事前治療

  3. 参加者は、米国標準治療（標準的変更を含む）に従ったVDC/IEによる6サイクルの導入療法を完了していなければならない。参加者は局所制御前の第6サイクル後に登録する。

     臓器機能要件

  4. 以下のように定義される適切な腎機能：

     • 17歳未満の参加者：ベッドサイドシュワルツ式（単位：mL/min/1.73 m²）で計算した推定糸球体濾過量（eGFR）、または放射性同位体GFR≥70 mL/min/1.73 m²。ベッドサイドシュワルツ式は：[(0.413)×（身長cm）] / SCr
     • 17歳以上の参加者：コッククロフト・ゴールト式（単位：mL/min/1.73 m²）で計算した推定糸球体濾過量（eGFR）、または放射性同位体GFR≥70 mL/min/1.73 m²。コッククロフト・ゴールト式は：[(140-年齢)×（体重kg）×（女性なら0.85）] / (72×SCr)
     • または24時間尿中クレアチニンクリアランス≥70 mL/min/1.73 m²

  5. 以下のように定義される適切な肝機能：

     • 年齢に対する総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）、および
     • SGPT（ALT）<年齢に対する正常上限（ULN）の3倍（肝転移のある参加者は、ALT<年齢に対するULNの5倍であれば登録可能）。

  6. 以下のように定義される適切な心機能：

     • 短縮率≥27%、または
     • 駆出率≥50%
  7. 参加者は、過去の化学療法による血液学的および骨髄抑制の影響から完全に回復していなければならない。
  8. 参加者は、ランシー遊戯尺度またはカルノフスキー・パフォーマンス尺度のスコアが≥60でなければならない。
  9. 妊娠可能な参加者は、妊娠検査が陰性であり、効果的な避妊法の使用に同意しなければならない。授乳中の参加者は、授乳を中止することに同意しなければならない。
  10. すべての参加者（または参加者の法的代理人）から、施設およびFDAガイドラインに従った文面によるインフォームド・コンセントを得なければならない。

除外基準：

1. 体表面積（BSA）<0.25 m²
2. 治験薬：現在他の治験薬を受けている参加者は参加から除外される。
3. 抗がん剤：現在他の抗がん剤を受けている参加者は対象外である。
4. 原発腫瘍を超えた疾患部位として領域リンパ節浸潤のみを有する参加者。
5. 原発腫瘍が硬膜内軟部組織（例：脳、脊髄）に発生した参加者。
6. 現在の中枢神経系（CNS）疾患を有する参加者。
7. 感染症：コントロールされていない感染症を有する参加者は、研究者の判断で感染症が十分にコントロールされていると判断されるまで対象外である。
8. 研究者の意見で、研究の安全性モニタリング要件を遵守できない可能性がある、または遵守が不十分である可能性が高い参加者は除外すべきである。

コホート3：

参加基準：

• 年齢

  1. 参加者は登録時に年齢が30歳未満でなければならない。

     診断

  2. 参加者は、初回診断時に骨肉腫の組織学的診断を有していなければならない。

  3. 参加者は、肺での少なくとも1回の疾患再発を経験していなければならず、再発エピソードの回数に制限はないが、以下の基準を満たすこと：

     • 研究登録の4週間以内に完全寛解を達成するために、疑われる肺転移のすべての可能な部位の外科的切除*
     • 切除部位の少なくとも1つからの転移の病理学的確認。
     • 局所再発または他の部位への転移性疾患がない。*両側肺転移を有する参加者では、両肺からの切除が行われ、研究登録は最後の肺手術日から4週間以内でなければならない。肺転移性疾患の証拠がない；参加者は3 mmを超える肺結節が可視化されず、疾患とみなされない。

     注記：術後CTスキャンで無気肺などの手術関連変化が認められる場合、手術医がすべての転移部位が切除されたと考える限り、参加者は登録対象となる。顕微鏡的陽性断端を有する参加者は登録対象となる。

     パフォーマンスレベル

  4. 参加者は、ランシー遊戯尺度またはカルノフスキー・パフォーマンス尺度のスコアが≥60でなければならない。

     事前治療からの期間

  5. 参加者は、この研究に入る前に、すべての事前化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性作用から完全に回復していなければならない。

     • 骨髄抑制性抗がん療法：研究開始の2週間以内に受けていないこと（ニトロソウレアの場合は4週間）。
     • 生物学的製剤（抗腫瘍剤）：生物学的製剤による治療完了後少なくとも7日経過していること。
     • 放射線療法（RT）：局所緩和RT（小照射野）の場合は≥2週間経過；頭蓋脊髄RTまたは骨盤の≥50%照射の場合は≥6週間経過；その他の実質的な骨髄照射の場合は≥6週間経過。
     • 手術：最後の大手術（肺転移切除を含む）から≥2週間経過（中心静脈カテーテル挿入およびコア針生検または小開腹生検は除く）。

     臓器機能要件

  6. 血液学的：

     • 血小板数≥50,000/μL（過去7日間の輸血なし）
     • ヘモグロビン≥8.5（過去7日間の輸血なし）

  7. 以下のように定義される適切な腎機能：

     • 17歳未満の参加者：ベッドサイドシュワルツ式（単位：mL/min/1.73 m²）で計算した推定糸球体濾過量（eGFR）、または放射性同位体GFR≥70 mL/min/1.73 m²。ベッドサイドシュワルツ式は：[(0.413)×（身長cm）] / SCr
     • 17歳以上の参加者：コッククロフト・ゴールト式（単位：mL/min/1.73 m²）で計算した推定糸球体濾過量（eGFR）、または放射性同位体GFR≥70 mL/min/1.73 m²。コッククロフト・ゴールト式は：[(140-年齢)×（体重kg）×（女性なら0.85）] / (72×SCr)
     • または24時間尿中クレアチニンクリアランス≥70 mL/min/1.73 m²

  8. 以下のように定義される適切な肝機能：

     • 年齢に対する総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）。
     • SGPT（ALT）<年齢に対する正常上限（ULN）の3倍。

  9. 以下のように定義される適切な心機能：

     • 短縮率≥27%、または
     • 駆出率≥50%。

  10. 以下のように定義される適切な肺機能：

      o 安静時の呼吸困難の証拠がなく、運動不耐性の既往がなく、パルスオキシメトリー>94%。

  11. 妊娠可能な参加者は、妊娠検査が陰性であり、効果的な避妊法の使用に同意しなければならない。授乳中の参加者は、授乳を中止することに同意しなければならない。
  12. すべての参加者（または参加者の法的代理人）から、施設およびFDAガイドラインに従った文面によるインフォームド・コンセントを得なければならない。

除外基準：

1. 体表面積（BSA）<0.25 m²
2. 治験薬：現在他の治験薬を受けている参加者は参加から除外される。
3. 抗がん剤：現在他の抗がん剤を受けている参加者は対象外である。
4. 初回診断時またはその後の再発時に遠隔骨転移を有する参加者（スキップ病変のみの参加者は対象となる）。

5. 登録前の最も最近の疾患再発エピソード時に、局所再発と肺再発が同時に存在する参加者。

   注記：以前に局所再発があり治療され、その後孤立性肺再発を呈し、上記の外科的切除基準（上記IC #3参照）を満たした参加者は対象となる。

6. 初期治療中に原発腫瘍が進行した原発性難治性疾患を有する参加者。
7. 登録前のいずれかの疾患再発エピソード時に、肺外転移の他の部位を有する参加者。
8. 感染症：コントロールされていない感染症を有する参加者は、研究者の判断で感染症が十分にコントロールされていると判断されるまで対象外である。
9. 研究者の意見で、研究の安全性モニタリング要件を遵守できない可能性がある、または遵守が不十分である可能性が高い参加者。

コホート4A/B：

参加基準：

診断（両コホート）

1. 参加者は高悪性度骨肉腫を有し、サイクル3 MAP療法開始前に肉眼的完全切除を受けていなければならない。陽性断端を有する参加者は対象となり、放射線療法を受けてもよい。これには二次性悪性腫瘍も含む。

   o 注記：頭蓋顔面骨肉腫は許可されない。

2. 原発腫瘍は、初期2サイクルのMAP化学療法後に切除可能であった。

3. 参加者は、局所制御前に、非造影胸部CTおよび原発腫瘍部位のMRIまたはCTによる画像検査（原発腫瘍部位の最適な可視化のため）を受けていなければならない。物理的スキャンおよびスキャンレポートはBCCに提出できるように用意されていなければならない。

   注記：金属製人工関節を有する参加者に対しては、CTまたはMRIで重大な金属アーチファクトが生じる場合、代わりに原発腫瘍部位の2方向単純X線撮影を行ってもよい。

   コホートAのみ

4. 参加者は、導入化学療法への反応が不良（手術後に10%以上の生存腫瘍が残存）であり、腫瘍が限局性であること。

   コホートBのみ

5. 高悪性度転移性四肢または体軸骨肉腫の初回診断があり、治療チームによって切除可能であること。

   o 注記：転移性肺疾患は、3つ以上の病変で各>5 mm、または1つの病変>1 cm、またはこれらの画像基準を満たさない場合は生検で証明された肺転移性疾患と定義される。

6. 転移性疾患の明確な進行がなく、新たな転移性疾患の証拠がないこと。

7. 決定的な原発手術後、すべての転移の完全切除、または完全切除が計画され実行可能であると判断されること。

   非診断的参加基準（両コホート）年齢

8. 参加者は、診断的生検日に年齢が≥5歳かつ≤40歳でなければならない。パフォーマンスレベル

9. 参加者は、ランシー遊戯尺度またはカルノフスキー・パフォーマンス尺度のスコアが≥60でなければならない。病的骨折によりパフォーマンスステータスが悪影響を受けているが治療を受けられる参加者は対象となる。

   事前治療

10. 参加者は、初回診断骨肉腫の標準導入療法（2サイクル[10週間]のMAP、局所制御（手術、組織学的反応評価）、および術後第3サイクル[5週間]のMAP）を完了していなければならない。参加者は第3サイクルのMAP後に登録する。

    臓器機能要件

11. 参加者は以下のように定義される適切な腎機能を有していなければならない：

    • 17歳未満の参加者：ベッドサイドシュワルツ式（単位：mL/min/1.73 m²）で計算した推定糸球体濾過量（eGFR）、または放射性同位体GFR≥70 mL/min/1.73 m²。ベッドサイドシュワルツ式は：[(0.413)×（身長cm）] / SCr
    • 17歳以上の参加者：コッククロフト・ゴールト式（単位：mL/min/1.73 m²）で計算した推定糸球体濾過量（eGFR）、または放射性同位体GFR≥70 mL/min/1.73 m²。コッククロフト・ゴールト式は：[(140-年齢)×（体重kg）×（女性なら0.85）] / (72×SCr)
    • または24時間尿中クレアチニンクリアランス≥70 mL/min/1.73 m²

12. 以下のように定義される適切な心機能：

    • 短縮率≥28%、または
    • 駆出率≥50%

13. 以下のように定義される適切な肝機能：

    • 年齢に対する総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）
    • SGPT（ALT）<年齢に対する正常上限（ULN）の3倍。
14. 参加者は、過去の化学療法による血液学的および骨髄抑制の影響から完全に回復していなければならない。
15. 妊娠可能な参加者は、妊娠検査が陰性であり、効果的な避妊法の使用に同意しなければならない。授乳中の参加者は、授乳を中止することに同意しなければならない。
16. すべての参加者（または参加者の法的代理人）から、施設およびFDAガイドラインに従った文面によるインフォームド・コンセントを得なければならない。

除外基準：

1. 体表面積（BSA）<0.25 m²
2. 治験薬：現在他の治験薬を受けている参加者は参加から除外される。
3. 抗がん剤：現在他の抗がん剤を受けている参加者は対象外である。
4. 感染症：コントロールされていない感染症を有する参加者は、研究者の判断で感染症が十分にコントロールされていると判断されるまで対象外である。
5. 研究者の意見で、研究の安全性モニタリング要件を遵守できない可能性がある、または遵守が不十分である可能性が高い参加者。