Eflornithin (DFMO) för Ewings sarkom och osteosarkom

Kohort 1:

Inklusionskriterier:

1. Deltagarna måste vara ≥50 år vid rekryteringen.

2. Histologiskt bekräftad Ewing-sarkom som är refraktärt eller vid första eller efterföljande återfall. Histologisk bekräftelse antingen vid initial diagnos eller sjukdomsprogression.

   • Återfall: Deltagare som har uppnått CR vid någon tidpunkt och sedan fått återfall efter/pågående standardbehandling.
   • Refraktär: Deltagare som inte uppnått CR efter standardbehandling eller som har progresserat under standardbehandling.
   • Obs: Standardbehandling för Ewing-sarkom inkluderar fleragentkemoterapi med lokal kontroll bestående av antingen kirurgi och/eller strålbehandling.
3. Utsträckningen av sjukdomen bedöms av behandlande teamet vara lämpad för leverans av definitiv lokal kontroll (antingen definitiv strålning, kirurgi eller en kombination av dessa) vid studierekryteringen (ska slutföras efter protokoll-definierad cykel 2).
4. Deltagare kan rekryteras när som helst under cykel 1 eller 2, före lokal kontroll, så länge de fått samma behandling under cykel 1 och 2 som föreskrivs i detta protokoll.

5. Återfallande eller refraktär sjukdom, inklusive minst ett av följande:

   • Tumör via CT eller MRI
   • FDG-PET som är positiv för sjukdom
   • Benmärgsbiopsi/aspirat som är positivt för sjukdom

   Organfunktionskrav:

6. Deltagarna måste ha adekvat njurfunktion definierad som:

   • För deltagare < 17 år: uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) beräknad från Bedside Schwartz-ekvationen (i enheter mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Bedside Schwartz-ekvationen är: [(0,413) X (längd i cm)] / SCr
   • För deltagare ≥17 år: uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) beräknad från Cockcroft och Gault-formeln (i enheter mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Cockcroft och Gault-formeln är: [(140-ålder) x (vikt i kg) x (0,85 om kvinna)] / (72 x SCr)
   • ELLER en 24-timmars urin kreatininclearance ≥ 70 mL/min/1,73 m²

7. Adekvat leverfunktion definierad som:

   1. Totalt bilirubin ≤1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder, och
   2. SGPT (ALT) <3 x övre normalgräns (ULN) för ålder (undantag för deltagare med levermetastaser som kan rekryteras om ALT < 5 gånger ULN för ålder).

8. Adekvat hjärtfunktion definierad som:

   1. Kortningsfraktion ≥27% eller
   2. Utstötningsfraktion ≥50%
9. Deltagarna måste ha återhämtat sig helt från de hematologiska och benmärgssupprimerande effekterna av tidigare kemoterapi.
10. Deltagarna måste ha en Lansky Play Scale eller Karnofsky Performance Scale poäng ≥ 60.
11. Deltagare med barnaförmåga måste ha ett negativt graviditetstest och samtycka till att använda ett effektivt preventivmedel. Deltagare som ammar måste samtycka till att sluta amma.
12. Skriftligt informerat samtycke i enlighet med institutionella och FDA-riktlinjer måste erhållas från alla deltagare (eller deltagarnas lagliga företrädare).

Exklusionskriterier:

1. BSA <0,25 m²
2. Deltagare med aktuell CNS-sjukdom.
3. Prövningsläkemedel: Deltagare som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel utesluts från deltagande.
4. Anticanceragenter: Deltagare som för närvarande får andra anticanceragenter är inte berättigade.
5. Infektion: Deltagare som har en okontrollerad infektion är inte berättigade förrän infektionen bedöms vara väl kontrollerad enligt utredarens åsikt.
6. Deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav, eller hos vilka efterlevnad sannolikt kommer att vara suboptimal, bör uteslutas.

Kohort 2:

Inklusionskriterier:

• Ålder

  1. Deltagarna måste vara ≥50 år vid rekryteringen.

     Obs:

     • Spädbarn och små barn är berättigade för denna studie, men behandlande läkare och familj måste vara beredda att leverera adekvat lokal kontroll som krävs i denna studie (se BCC Surgical and Imaging Guidelines).

     Diagnos

  2. Deltagare med histologisk diagnos (av institutionell patolog) av nyupptäckt Ewing-sarkom eller perifer primitiv neuroektodermal tumör (PNET) som uppstår från ben eller mjukvävnad och med metastaserande sjukdom som involverar lunga, ben, benmärg eller annan metastatisk plats.

     För denna studie definieras metastaserande sjukdom som en eller flera av följande:

     • Läsioner som är diskontinuerliga från primärtumören, inte regionala lymfkörtlar och inte delar ett ben eller kroppshåla med primärtumören. Hoppläsioner i samma ben som primärtumören utgör inte metastaserande sjukdom. Hoppläsioner i ett angränsande ben betraktas som benmetastaser. Om det finns något tvivel om läsioner är metastatiska, bör en biopsi av dessa läsioner utföras.
     • Kontralateral pleuravätska och/eller kontralaterala pleurala noduler.
     • Fjärrlymfkörtelinvolvering.

     • Deltagare med pulmonella noduler anses ha metastaserande sjukdom om deltagaren har:

       • Solitar nodul ≥0,5 cm eller multipla noduler ≥0,3 cm om läsionen inte biopseras och är negativ för tumör;
       • Deltagare med solitar nodul <0,5 cm eller multipla noduler <0,3 cm anses inte ha lungmetastaser om inte biopsi dokumenterar tumör.
     • Benmärgsmetastaserande sjukdom baseras på morfologiska bevis för Ewing-sarkom baserat på H&E-färgningar. I avsaknad av morfologiska bevis för märginvolvering på H&E, kommer deltagare med benmärgsinvolvering som endast detekteras av flödescytometri, RT-PCR, FISH eller immunohistokemi INTE att anses ha klinisk benmärgsinvolvering för denna studie.

     För deltagare som har en positiv FDG-PET-skanning vid studierekryteringen, kommer en bilateral benmärgsbiopsi att krävas vid studieinträde. Om en benmärgsbiopsi krävs, är det föreslagna tillvägagångssättet för deltagare med stora pelvistumörer där en posterior iliac crest benmärgsbiopsi skulle gå genom tumören att istället genomgå 2 märgsbiopsier på den kontralaterala sidan (antingen 2 posteriora biopsier eller en posterior och en anterior biopsi).

     • Benmetastaser: Denna studie använder helkropps FDG-PET-skanningar för att screena deltagare för benmetastaser. Områden misstänkta för benmetastaser baserat på FDG-PET-skanningar kräver bekräftande anatomisk avbildning med antingen MRI eller CT (helkropps FDG-PET/CT eller FDG-PET/MR-skanning acceptabel). Helkropps technetium-benskanningar kan utföras efter utredarens gottfinnande och krävs inte. För deltagare utan andra metastatiska platser vars enda metastatiska plats för att kvalificera för studieinträde är ett enda område misstänkt för benmetastas identifierat av FDG-PET, krävs bekräftande biopsi eller anatomiska avbildningsbevis på en associerad mjukvävnadsmassa på den platsen för studieinträde.

     Tidigare terapi

  3. Deltagarna måste ha slutfört 6 cykler av induktionsterapi med VDC/IE enligt amerikansk standardvård (inklusive standardmodifikationer). Deltagarna kommer att rekryteras efter den 6:e cykeln före lokal kontroll.

     Organfunktionskrav

  4. Adekvat njurfunktion definierad som:

     • För deltagare < 17 år: uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) beräknad från Bedside Schwartz-ekvationen (i enheter mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Bedside Schwartz-ekvationen är: [(0,413) X (längd i cm)] / SCr
     • För deltagare ≥17 år: uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) beräknad från Cockcroft och Gault-formeln (i enheter mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Cockcroft och Gault-formeln är: [(140-ålder) x (vikt i kg) x (0,85 om kvinna)] / (72 x SCr)
     • ELLER en 24-timmars urin kreatininclearance ≥ 70 mL/min/1,73 m²

  5. Adekvat leverfunktion definierad som:

     • Totalt bilirubin ≤1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder, och
     • SGPT (ALT) <3 x övre normalgräns (ULN) för ålder (undantag för deltagare med levermetastaser som kan rekryteras om ALT < 5 gånger ULN för ålder).

  6. Adekvat hjärtfunktion definierad som:

     • Kortningsfraktion ≥27% eller
     • Utstötningsfraktion ≥50%
  7. Deltagarna måste ha återhämtat sig helt från de hematologiska och benmärgssupprimerande effekterna av tidigare kemoterapi.
  8. Deltagarna måste ha en Lansky Play Scale eller Karnofsky Performance Scale poäng ≥ 60.
  9. Deltagare med barnaförmåga måste ha ett negativt graviditetstest och samtycka till att använda ett effektivt preventivmedel. Deltagare som ammar måste samtycka till att sluta amma.
  10. Skriftligt informerat samtycke i enlighet med institutionella och FDA-riktlinjer måste erhållas från alla deltagare (eller deltagarnas lagliga företrädare).

Exklusionskriterier:

1. BSA <0,25 m²
2. Prövningsläkemedel: Deltagare som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel utesluts från deltagande.
3. Anticanceragenter: Deltagare som för närvarande får andra anticanceragenter är inte berättigade.
4. Deltagare med regional körtelinvolvering som deras enda sjukdomsplats bortom primärtumören.
5. Deltagare vars primärtumörer uppstår i den intradurala mjukvävnaden (t.ex. hjärna och ryggmärg).
6. Deltagare med aktuell CNS-sjukdom
7. Infektion: Deltagare som har en okontrollerad infektion är inte berättigade förrän infektionen bedöms vara väl kontrollerad enligt utredarens åsikt.
8. Deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav, eller hos vilka efterlevnad sannolikt kommer att vara suboptimal, bör uteslutas.

Kohort 3:

Inklusionskriterier:

• Ålder

  1. Deltagarna måste vara under 30 år vid rekryteringen.

     Diagnos

  2. Deltagarna måste ha histologisk diagnos av osteosarkom vid originaldiagnos.

  3. Deltagarna måste ha haft minst ett episod av sjukdomsåterfall i lungorna utan begränsning på antalet återfallsepison så länge de uppfyller följande kriterier:

     • Kirurgisk resektion av alla möjliga platser för misstänkta lungmetastaser för att uppnå komplett remission inom 4 veckor före studierekryteringen*
     • Patologisk bekräftelse av metastaser från minst en av de resekerade platserna.
     • Inget lokalt återfall eller metastaserande sjukdom någon annanstans. *För deltagare med bilaterala lungmetastaser måste resektion utföras från båda lungorna och studierekryteringen måste ske inom 4 veckor från datum för senaste lungkirurgi. Inga tecken på pulmonell metastaserande sjukdom; deltagare får inte ha synliga lungnoduler större än 3 mm, och inte anses vara sjukdom.

     Obs: Om kirurgirelaterade förändringar som atelektas ses på postoperativ CT-skanning, kommer deltagare att förbli berättigade att rekryteras så länge opererande kirurg anser att alla metastasplatser resekerades. Deltagare med positiva mikroskopiska marginaler kommer att vara berättigade att rekryteras.

     Prestandanivå

  4. Deltagarna måste ha en Lansky Play Scale eller Karnofsky Performance Scale poäng ≥ 60.

     Tidpunkt från tidigare terapi

  5. Deltagarna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunoterapi eller strålbehandling före inträde i denna studie.

     • Myelosuppressiv anticancerterapi: Får inte ha erhållits inom 2 veckor före studieinträde (4 veckor om tidigare nitrosourea).
     • Biologiskt (antineoplastiskt agens): Minst 7 dagar sedan avslutad terapi med ett biologiskt agens.
     • Strålbehandling (RT): ≥2 veckor för lokal palliativ RT (liten port); ≥6 veckor måste ha förflutit om tidigare kraniospinal RT eller om ≥50% strålning av bäckenet; ≥6 veckor måste ha förflutit om annan betydande BM-strålning.
     • Kirurgi: ≥2 veckor från senaste stor kirurgi, inklusive pulmonell metastasektomi, med undantag för central linjeplacering och kärlnåls- eller små öppna biopsier.

     Organfunktionskrav

  6. Hematologiska:

     • Plättar ≥50 000/µL utan transfusion senaste 7 dagarna
     • Hgb ≥8,5 utan transfusion senaste 7 dagarna

  7. Adekvat njurfunktion definierad som:

     • För deltagare < 17 år: uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) beräknad från Bedside Schwartz-ekvationen (i enheter mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Bedside Schwartz-ekvationen är: [(0,413) X (längd i cm)] / SCr
     • För deltagare ≥17 år: uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) beräknad från Cockcroft och Gault-formeln (i enheter mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Cockcroft och Gault-formeln är: [(140-ålder) x (vikt i kg) x (0,85 om kvinna)] / (72 x SCr)
     • ELLER en 24-timmars urin kreatininclearance ≥ 70 mL/min/1,73 m²

  8. Adekvat leverfunktion definierad som:

     • Totalt bilirubin ≤1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder.
     • SGPT (ALT) <3 x övre normalgräns (ULN) för ålder.

  9. Adekvat hjärtfunktion definierad som:

     • Kortningsfraktion ≥27%, eller
     • Utstötningsfraktion ≥50%.

  10. Adekvat lungfunktion definierad som:

      o Inga tecken på dyspné i vila, ingen historia av motionsintolerans och pulsoximetri >94%.

  11. Deltagare med barnaförmåga måste ha ett negativt graviditetstest och samtycka till att använda ett effektivt preventivmedel. Deltagare som ammar måste samtycka till att sluta amma.
  12. Skriftligt informerat samtycke i enlighet med institutionella och FDA-riktlinjer måste erhållas från alla deltagare (eller deltagarnas lagliga företrädare).

Exklusionskriterier:

1. BSA <0,25 m²
2. Prövningsläkemedel: Deltagare som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel utesluts från deltagande.
3. Anticanceragenter: Deltagare som för närvarande får andra anticanceragenter är inte berättigade.
4. Deltagare med avlägsna benmetastaser vid originaldiagnos eller något efterföljande återfall (deltagare med endast hoppläsioner kommer att vara berättigade).

5. Deltagare med samtidigt lokalt och pulmonellt återfall vid tidpunkten för senaste sjukdomsåterfall före rekryteringen.

   Obs: deltagare som hade lokalt återfall tidigare som har behandlats och sedan presenterade med ett isolerat pulmonellt återfall och uppfyllde de kirurgiska resektionskriterierna ovan kommer att vara berättigade (se IK #3 ovan).

6. Deltagare med primär refraktär sjukdom med progression av primärtumören på initial terapi.
7. Deltagare med andra platser för extrapulmonella metastaser vid tidpunkten för någon sjukdomsåterfallsepison före rekryteringen.
8. Infektion: Deltagare som har en okontrollerad infektion är inte berättigade förrän infektionen bedöms vara väl kontrollerad enligt utredarens åsikt.
9. Deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav, eller hos vilka efterlevnad sannolikt kommer att vara suboptimal.

Kohort 4A/B:

Inklusionskriterier:

Diagnos Båda Kohorterna

1. Deltagarna måste ha högmalign osteosarkom och fått grovt total resektion före start av cykel 3 MAP-terapi. Deltagare med positiva marginaler är berättigade och kan få strålbehandling. Detta inkluderar sekundära maligniteter.

   o Obs: kraniofacialt osteosarkom är INTE tillåtet.

2. Primärtumören var resektabel efter de initiala 2 cyklerna av MAP-kemoterapi.

3. Deltagarna måste ha haft en icke-kontrast bröst-CT och primärtumörplatsavbildning bestående av en MRI eller CT för optimal visualisering av primärtumörplatsen före lokal kontroll. Fysiska skanningar och skanningsrapporter måste vara tillgängliga att skicka till BCC.

   Obs: Två-vy röntgenbilder av primärtumörplatsen kan utföras för deltagare som har en metallisk protesimplantat istället för CT eller MRI om en betydande metallartefakt skulle uppstå av dessa avbildningsmodaliteter;

   Endast kohort A

4. Deltagaren måste ha dåligt svar på induktionskemoterapi (de med 10% eller mer livskraftig tumör kvar efter kirurgi) och lokaliserad tumör.

   Endast kohort B

5. Ha en initial diagnos av högmalign metastaserande extremitets- eller axial osteosarkom resektabelt av behandlande teamet.

   o Obs: Metastaserande lungsjukdom definieras som 3 eller fler läsioner >5 mm eller 1 läsion >1 cm eller biopsibekräftad pulmonell metastaserande sjukdom om inte uppfyller dessa radiologiska kriterier;

6. Ingen definitiv progression av metastaserande sjukdom och inga tecken på ny metastaserande sjukdom.

7. Efter definitiv primärkirurgi, komplett borttagning av alla metastaser eller komplett borttagning planerad och bedömd genomförbar.

   Icke-Diagnostiska Inklusionskriterier, Båda Kohorterna Ålder

8. Deltagarna måste vara ≥5 år och ≤40 år på datum för diagnostisk biopsi. Prestandanivå

9. Deltagarna måste ha en Lansky Play Scale eller Karnofsky Performance Scale poäng ≥ 60. Deltagare vars prestandastatus påverkas negativt av en patologisk fraktur men som kan genomgå behandling är berättigade.

   Tidigare terapi

10. Deltagarna måste ha slutfört standard induktionsterapi för initialdiagnos osteosarkom (2 cykler [10 veckor]) av MAP, lokal kontroll (kirurgi, bedömning av histologiskt svar), och en postkirurgisk 3:e cykel (5 veckor) av MAP. Deltagarna kommer att rekryteras efter den 3:e cykeln av MAP.

    Organfunktionskrav

11. Deltagarna måste ha adekvat njurfunktion definierad:

    • För deltagare < 17 år: uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) beräknad från Bedside Schwartz-ekvationen (i enheter mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Bedside Schwartz-ekvationen är: [(0,413) X (längd i cm)] / SCr
    • För deltagare ≥17 år: uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) beräknad från Cockcroft och Gault-formeln (i enheter mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Cockcroft och Gault-formeln är: [(140-ålder) x (vikt i kg) x (0,85 om kvinna)] / (72 x SCr)
    • ELLER en 24-timmars urin kreatininclearance ≥ 70 mL/min/1,73 m²

12. Adekvat hjärtfunktion definierad som:

    • Kortningsfraktion ≥28%, eller
    • Utstötningsfraktion ≥50%

13. Adekvat leverfunktion definierad som:

    • Totalt bilirubin ≤1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
    • SGPT (ALT) <3 x övre normalgräns (ULN) för ålder.
14. Deltagarna måste ha återhämtat sig helt från de hematologiska och benmärgssupprimerande effekterna av tidigare kemoterapi.
15. Deltagare med barnaförmåga måste ha ett negativt graviditetstest och samtycka till att använda ett effektivt preventivmedel. Deltagare som ammar måste samtycka till att sluta amma.
16. Skriftligt informerat samtycke i enlighet med institutionella och FDA-riktlinjer måste erhållas från alla deltagare (eller deltagarnas lagliga företrädare).

Exklusionskriterier:

1. BSA <0,25 m²
2. Prövningsläkemedel: Deltagare som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel utesluts från deltagande.
3. Anticanceragenter: Deltagare som för närvarande får andra anticanceragenter är inte berättigade.
4. Infektion: Deltagare som har en okontrollerad infektion är inte berättigade förrän infektionen bedöms vara väl kontrollerad enligt utredarens åsikt.
5. Deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav, eller hos vilka efterlevnad sannolikt kommer att vara suboptimal.