Eflornithine (DFMO) para el Sarcoma de Ewing y el Osteosarcoma

Cohorte 1:

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener ≥50 años de edad al momento de la inscripción.

2. Sarcoma de Ewing confirmado histológicamente que sea refractario o en primera o recaída posterior. La confirmación histológica puede realizarse en el diagnóstico inicial o en la progresión de la enfermedad.

   • Recaída: Participantes que hayan logrado RC en algún momento y luego recayeron durante o después del tratamiento estándar.
   • Refractario: Participantes que no lograron RC después del tratamiento estándar o que progresaron durante el tratamiento estándar.
   • Nota: El tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing incluye quimioterapia multia-gente con control local que consiste en cirugía y/o radioterapia.
3. El equipo tratante considera que la extensión de la enfermedad es susceptible de recibir control local definitivo (ya sea radioterapia definitiva, cirugía o una combinación de estos) en el momento de la inscripción en el estudio (a completarse después del Ciclo 2 definido por el protocolo).
4. Los participantes pueden inscribirse en cualquier momento durante el Ciclo 1 o 2, antes del control local, siempre que hayan recibido el mismo tratamiento durante el Ciclo 1 y 2 según lo prescrito en este protocolo.

5. Enfermedad recidivante o refractaria, que incluya al menos uno de los siguientes:

   • Tumor por TC o RM
   • FDG-PET positivo para enfermedad
   • Biopsia/aspiración de médula ósea positiva para enfermedad

   Requisitos de función orgánica:

6. Los participantes deben tener función renal adecuada definida como:

   • Para participantes <17 años: Tasa de Filtración Glomerular estimada (TFGe) calculada mediante la ecuación de Schwartz al lado de la cama (en unidades de mL/min/1.73 m²) o mediante GFR por radioisótopos ≥70 mL/min/1.73 m². La ecuación de Schwartz al lado de la cama es: [(0.413) X (Altura en cm)] / SCr
   • Para participantes ≥17 años: Tasa de Filtración Glomerular estimada (TFGe) calculada mediante la fórmula de Cockcroft y Gault (en unidades de mL/min/1.73 m²) o mediante GFR por radioisótopos ≥70 mL/min/1.73 m². La fórmula de Cockcroft y Gault es: [(140-edad) x (Peso en kg) x (0.85 si mujer)] / (72 x SCr)
   • O un aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas ≥70 mL/min/1.73 m²

7. Función hepática adecuada definida como:

   1. Bilirrubina total ≤1.5 x límite superior normal (LSN) para la edad, y
   2. SGPT (ALT) <3 x límite superior normal (LSN) para la edad (excepto para participantes con metástasis hepática que pueden inscribirse si ALT <5 veces LSN para la edad).

8. Función cardíaca adecuada definida como:

   1. Fracción de acortamiento ≥27% o
   2. Fracción de eyección ≥50%
9. Los participantes deben haberse recuperado completamente de los efectos hematológicos y de supresión de la médula ósea de la quimioterapia previa.
10. Los participantes deben tener una puntuación en la Escala de Juego de Lansky o en la Escala de Rendimiento de Karnofsky ≥60.
11. Los participantes con potencial de embarazo deben tener una prueba de embarazo negativa y aceptar usar un método anticonceptivo efectivo. Los participantes que estén lactando deben aceptar suspender la lactancia materna.
12. Se debe obtener consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y de la FDA de todos los participantes (o del representante legal de los participantes).

Criterios de exclusión:

1. SC de <0.25 m²
2. Participantes con enfermedad del SNC actual.
3. Fármacos en investigación: Se excluye la participación de participantes que actualmente reciben otro fármaco en investigación.
4. Agentes anticancerígenos: Los participantes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos no son elegibles.
5. Infección: Los participantes con una infección no controlada no son elegibles hasta que la infección se considere bien controlada según la opinión del investigador.
6. Deben excluirse los participantes que, en opinión del investigador, puedan no cumplir con los requisitos de monitoreo de seguridad del estudio, o en quienes es probable que el cumplimiento sea subóptimo.

Cohorte 2:

Criterios de inclusión:

• Edad

  1. Los participantes deben tener ≥50 años de edad al momento de la inscripción.

     Nota:

     • Los lactantes y niños pequeños son elegibles para este estudio, sin embargo, los médicos tratantes y la familia deben estar preparados para administrar un control local adecuado según lo requerido en este estudio (ver Guías Quirúrgicas y de Imagen del BCC).

     Diagnóstico

  2. Participantes con diagnóstico histológico (por patólogo institucional) de sarcoma de Ewing de nuevo diagnóstico o tumor neuroectodérmico primitivo periférico (PNET) que surge de hueso o tejido blando y con enfermedad metastásica que involucra pulmón, hueso, médula ósea u otro sitio metastásico.

     Para los propósitos de este estudio, la enfermedad metastásica se define como uno o más de los siguientes:

     • Lesiones que son discontinuas del tumor primario, no son ganglios linfáticos regionales y no comparten un hueso o cavidad corporal con el tumor primario. Las lesiones de salto en el mismo hueso que el tumor primario no constituyen enfermedad metastásica. Las lesiones de salto en un hueso adyacente se consideran metástasis óseas. Si hay alguna duda sobre si las lesiones son metastásicas, se debe realizar una biopsia de esas lesiones.
     • Derrame pleural contralateral y/o nódulos pleurales contralaterales.
     • Afectación de ganglios linfáticos distantes.

     • Los participantes con nódulos pulmonares se consideran que tienen enfermedad metastásica si el participante tiene:

       • Nódulo solitario ≥0.5 cm o múltiples nódulos de ≥0.3 cm a menos que la lesión sea biopsiada y negativa para tumor;
       • Los participantes con nódulo solitario <0.5 cm o múltiples nódulos <0.3 cm no se consideran que tengan metástasis pulmonar a menos que la biopsia documente tumor.
     • La enfermedad metastásica de médula ósea se basa en evidencia morfológica de sarcoma de Ewing basada en tinciones H&E. En ausencia de evidencia morfológica de afectación medular en H&E, los participantes con afectación de médula ósea detectada SOLAMENTE por citometría de flujo, RT-PCR, FISH o inmunohistoquímica NO se considerarán que tengan afectación clínica de médula ósea para los propósitos de este estudio.

     Para los participantes que tengan una exploración FDG-PET positiva al momento de la inscripción en el estudio, se requerirá una biopsia de médula ósea bilateral al inicio del estudio. Si se requiere una biopsia de médula ósea, el enfoque sugerido para participantes con tumores pélvicos grandes en los que una biopsia de médula ósea de la cresta ilíaca posterior atravesaría el tumor es realizar 2 biopsias de médula ósea en el lado contralateral (ya sea 2 biopsias posteriores o una posterior y una anterior).

     • Metástasis ósea: Este estudio utiliza exploraciones FDG-PET de cuerpo completo para evaluar a los participantes en busca de metástasis óseas. Las áreas sospechosas de metástasis ósea basadas en exploraciones FDG-PET requieren imágenes anatómicas confirmatorias con RM o TC (se acepta FDG-PET/TC o FDG-PET/RM de cuerpo completo). Las gammagrafías óseas con tecnecio de cuerpo completo pueden realizarse a discreción del investigador y no son obligatorias. Para participantes sin otros sitios de enfermedad metastásica cuyo único sitio metastásico para calificar para la entrada al estudio es un área única sospechosa de metástasis ósea identificada por FDG-PET, se requiere biopsia confirmatoria o evidencia de imágenes anatómicas de una masa de tejido blando asociada en ese sitio para la entrada al estudio.

     Terapia previa

  3. Los participantes deben haber completado 6 ciclos de terapia de inducción con VDC/IE según el estándar de atención de EE. UU. (incluyendo modificaciones estándar). Los participantes se inscribirán después del 6° ciclo antes del control local.

     Requisitos de función orgánica

  4. Función renal adecuada definida como:

     • Para participantes <17 años: Tasa de Filtración Glomerular estimada (TFGe) calculada mediante la ecuación de Schwartz al lado de la cama (en unidades de mL/min/1.73 m²) o mediante GFR por radioisótopos ≥70 mL/min/1.73 m². La ecuación de Schwartz al lado de la cama es: [(0.413) X (Altura en cm)] / SCr
     • Para participantes ≥17 años: Tasa de Filtración Glomerular estimada (TFGe) calculada mediante la fórmula de Cockcroft y Gault (en unidades de mL/min/1.73 m²) o mediante GFR por radioisótopos ≥70 mL/min/1.73 m². La fórmula de Cockcroft y Gault es: [(140-edad) x (Peso en kg) x (0.85 si mujer)] / (72 x SCr)
     • O un aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas ≥70 mL/min/1.73 m²

  5. Función hepática adecuada definida como:

     • Bilirrubina total ≤1.5 x límite superior normal (LSN) para la edad, y
     • SGPT (ALT) <3 x límite superior normal (LSN) para la edad (excepto para participantes con metástasis hepática que pueden inscribirse si ALT <5 veces LSN para la edad).

  6. Función cardíaca adecuada definida como:

     • Fracción de acortamiento ≥27% o
     • Fracción de eyección ≥50%
  7. Los participantes deben haberse recuperado completamente de los efectos hematológicos y de supresión de la médula ósea de la quimioterapia previa.
  8. Los participantes deben tener una puntuación en la Escala de Juego de Lansky o en la Escala de Rendimiento de Karnofsky ≥60.
  9. Los participantes con potencial de embarazo deben tener una prueba de embarazo negativa y aceptar usar un método anticonceptivo efectivo. Los participantes que estén lactando deben aceptar suspender la lactancia materna.
  10. Se debe obtener consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y de la FDA de todos los participantes (o del representante legal de los participantes).

Criterios de exclusión:

1. SC de <0.25 m²
2. Fármacos en investigación: Se excluye la participación de participantes que actualmente reciben otro fármaco en investigación.
3. Agentes anticancerígenos: Los participantes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos no son elegibles.
4. Participantes con afectación de ganglios linfáticos regionales como su único sitio de enfermedad más allá del tumor primario.
5. Participantes cuyos tumores primarios surgen en el tejido blando intradu-ral (por ejemplo, cerebro y médula espinal).
6. Participantes con enfermedad del SNC actual
7. Infección: Los participantes con una infección no controlada no son elegibles hasta que la infección se considere bien controlada según la opinión del investigador.
8. Deben excluirse los participantes que, en opinión del investigador, puedan no cumplir con los requisitos de monitoreo de seguridad del estudio, o en quienes es probable que el cumplimiento sea subóptimo.

Cohorte 3:

Criterios de inclusión:

• Edad

  1. Los participantes deben tener menos de 30 años de edad al momento de la inscripción.

     Diagnóstico

  2. Los participantes deben tener diagnóstico histológico de osteosarcoma en el diagnóstico original.

  3. Los participantes deben haber tenido al menos un episodio de recidiva de la enfermedad en los pulmones sin limitación en el número de episodios de recidiva siempre que cumplan los siguientes criterios:

     • Resección quirúrgica de todos los sitios posibles de sospecha de metástasis pulmonares para lograr una remisión completa dentro de las 4 semanas previas a la inscripción en el estudio*
     • Confirmación patológica de metástasis de al menos uno de los sitios resecados.
     • Sin recidiva local o enfermedad metastásica en otro lugar. *Para participantes con metástasis pulmonares bilaterales, la resección debe realizarse de ambos pulmones y la inscripción en el estudio debe ser dentro de las 4 semanas desde la fecha de la última cirugía pulmonar. Sin evidencia de enfermedad metastásica pulmonar; los participantes pueden no tener nódulos pulmonares visibles mayores de 3 mm, y no se consideran enfermedad.

     Nota: Si se observan cambios relacionados con la cirugía como atelectasia en la exploración de TC postoperatoria, los participantes seguirán siendo elegibles para inscribirse siempre que el cirujano operador crea que todos los sitios de metástasis fueron resecados. Los participantes con márgenes microscópicos positivos serán elegibles para inscribirse.

     Nivel de rendimiento

  4. Los participantes deben tener una puntuación en la Escala de Juego de Lansky o en la Escala de Rendimiento de Karnofsky ≥60.

     Momento desde la terapia previa

  5. Los participantes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa antes de ingresar a este estudio.

     • Terapia anticancerígena mielosupresora: No debe haberse recibido dentro de las 2 semanas de la entrada al estudio (4 semanas si nitrosourea previa).
     • Agente biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico.
     • Radioterapia (RT): ≥2 semanas para RT paliativa local (campo pequeño); deben haber transcurrido ≥6 semanas si RT craneoespinal previa o si ≥50% de radiación de pelvis; deben haber transcurrido ≥6 semanas si otra radiación sustancial de MO.
     • Cirugía: ≥2 semanas desde la última cirugía mayor, incluida la metastasectomía pulmonar, excluyendo la colocación de una vía central y biopsias con aguja gruesa o abiertas pequeñas.

     Requisitos de función orgánica

  6. Hematológicos:

     • Recuento de plaquetas ≥50,000/μL sin transfusión en los últimos 7 días
     • Hgb ≥8.5 sin transfusión en los últimos 7 días

  7. Función renal adecuada definida como:

     • Para participantes <17 años: Tasa de Filtración Glomerular estimada (TFGe) calculada mediante la ecuación de Schwartz al lado de la cama (en unidades de mL/min/1.73 m²) o mediante GFR por radioisótopos ≥70 mL/min/1.73 m². La ecuación de Schwartz al lado de la cama es: [(0.413) X (Altura en cm)] / SCr
     • Para participantes ≥17 años: Tasa de Filtración Glomerular estimada (TFGe) calculada mediante la fórmula de Cockcroft y Gault (en unidades de mL/min/1.73 m²) o mediante GFR por radioisótopos ≥70 mL/min/1.73 m². La fórmula de Cockcroft y Gault es: [(140-edad) x (Peso en kg) x (0.85 si mujer)] / (72 x SCr)
     • O un aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas ≥70 mL/min/1.73 m²

  8. Función hepática adecuada definida como:

     • Bilirrubina total ≤1.5 x límite superior normal (LSN) para la edad.
     • SGPT (ALT) <3 x límite superior normal (LSN) para la edad.

  9. Función cardíaca adecuada definida como:

     • Fracción de acortamiento ≥27%, o
     • Fracción de eyección ≥50%.

  10. Función pulmonar adecuada definida como:

      o Sin evidencia de disnea en reposo, sin antecedentes de intolerancia al ejercicio, y una oximetría de pulso >94%.

  11. Los participantes con potencial de embarazo deben tener una prueba de embarazo negativa y aceptar usar un método anticonceptivo efectivo. Los participantes que estén lactando deben aceptar suspender la lactancia materna.
  12. Se debe obtener consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y de la FDA de todos los participantes (o del representante legal de los participantes).

Criterios de exclusión:

1. SC de <0.25 m²
2. Fármacos en investigación: Se excluye la participación de participantes que actualmente reciben otro fármaco en investigación.
3. Agentes anticancerígenos: Los participantes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos no son elegibles.
4. Participantes con metástasis óseas distantes en el diagnóstico original o cualquier recaída posterior (los participantes con solo lesiones de salto serán elegibles).

5. Participantes con recidiva local y pulmonar concurrente en el momento del episodio más reciente de recidiva de la enfermedad antes de la inscripción.

   Nota: los participantes que tuvieron recidiva local previamente que fue tratada y luego presentaron una recidiva pulmonar aislada y cumplieron los criterios de resección quirúrgica mencionados anteriormente serán elegibles (ver IC #3 arriba).

6. Participantes con enfermedad primaria refractaria con progresión del tumor primario en la terapia inicial.
7. Participantes con otros sitios de metástasis extrapulmonares en el momento de cualquier episodio de recidiva de la enfermedad antes de la inscripción.
8. Infección: Los participantes con una infección no controlada no son elegibles hasta que la infección se considere bien controlada según la opinión del investigador.
9. Participantes que, en opinión del investigador, puedan no cumplir con los requisitos de monitoreo de seguridad del estudio, o en quienes es probable que el cumplimiento sea subóptimo.

Cohorte 4A/B:

Criterios de inclusión:

Diagnóstico Ambos Cohorts

1. Los participantes deben tener osteosarcoma de alto grado y haber recibido resección total bruta antes del inicio de la terapia MAP del Ciclo 3. Los participantes con márgenes positivos son elegibles y pueden recibir radioterapia. Esto incluye neoplasias malignas secundarias.

   o Nota: NO se permite el osteosarcoma craneofacial.

2. El tumor primario fue resecable después de los 2 ciclos iniciales de quimioterapia MAP.

3. Los participantes deben haber tenido una TC de tórax sin contraste e imágenes del sitio del tumor primario que consistan en una RM o TC para una visualización óptima del sitio del tumor primario antes del control local. Las exploraciones físicas y los informes de exploración deben estar disponibles para enviar al BCC.

   Nota: Se pueden realizar radiografías simples de dos vistas del sitio del tumor primario para participantes que tienen un implante protésico metálico en lugar de TC o RM si ocurriría un artefacto metálico significativo con esas modalidades de imagen;

   Solo Cohorte A

4. El participante debe tener mala respuesta a la quimioterapia de inducción (aquellos con 10% o más de tumor viable restante después de la cirugía) y tumor localizado.

   Solo Cohorte B

5. Tener un diagnóstico inicial de osteosarcoma metastásico de extremidad o axial de alto grado resecable por el equipo tratante.

   o Nota: La enfermedad metastásica pulmonar se define como 3 o más lesiones >5 mm o 1 lesión >1 cm o enfermedad metastásica pulmonar probada por biopsia si no cumple estos criterios radiográficos;

6. Sin progresión definida de la enfermedad metastásica y sin evidencia de nueva enfermedad metastásica.

7. Después de la cirugía primaria definitiva, eliminación completa de todas las metástasis o eliminación completa planificada y considerada factible.

   Criterios de inclusión no diagnósticos, Ambos Cohorts Edad

8. Los participantes deben tener ≥5 años y ≤40 años en la fecha de la biopsia diagnóstica. Nivel de rendimiento

9. Los participantes deben tener una puntuación en la Escala de Juego de Lansky o en la Escala de Rendimiento de Karnofsky ≥60. Los participantes cuyo estado de rendimiento se vea afectado adversamente por una fractura patológica pero que puedan someterse al tratamiento son elegibles.

   Terapia previa

10. Los participantes deben haber completado la terapia de inducción estándar para el diagnóstico inicial de osteosarcoma (2 ciclos [10 semanas]) de MAP, Control local (cirugía, evaluación de la respuesta histológica) y un 3er ciclo post-cirugía (5 semanas) de MAP. Los participantes se inscribirán después del 3er ciclo de MAP.

    Requisitos de función orgánica

11. Los participantes deben tener función renal adecuada definida:

    • Para participantes <17 años: Tasa de Filtración Glomerular estimada (TFGe) calculada mediante la ecuación de Schwartz al lado de la cama (en unidades de mL/min/1.73 m²) o mediante GFR por radioisótopos ≥70 mL/min/1.73 m². La ecuación de Schwartz al lado de la cama es: [(0.413) X (Altura en cm)] / SCr
    • Para participantes ≥17 años: Tasa de Filtración Glomerular estimada (TFGe) calculada mediante la fórmula de Cockcroft y Gault (en unidades de mL/min/1.73 m²) o mediante GFR por radioisótopos ≥70 mL/min/1.73 m². La fórmula de Cockcroft y Gault es: [(140-edad) x (Peso en kg) x (0.85 si mujer)] / (72 x SCr)
    • O un aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas ≥70 mL/min/1.73 m²

12. Función cardíaca adecuada definida como:

    • Fracción de acortamiento ≥28%, o
    • Fracción de eyección ≥50%

13. Función hepática adecuada definida como:

    • Bilirrubina total ≤1.5 x límite superior normal (LSN) para la edad
    • SGPT (ALT) <3 x límite superior normal (LSN) para la edad.
14. Los participantes deben haberse recuperado completamente de los efectos hematológicos y de supresión de la médula ósea de la quimioterapia previa.
15. Los participantes con potencial de embarazo deben tener una prueba de embarazo negativa y aceptar usar un método anticonceptivo efectivo. Los participantes que estén lactando deben aceptar suspender la lactancia materna.
16. Se debe obtener consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y de la FDA de todos los participantes (o del representante legal de los participantes).

Criterios de exclusión:

1. SC de <0.25 m²
2. Fármacos en investigación: Se excluye la participación de participantes que actualmente reciben otro fármaco en investigación.
3. Agentes anticancerígenos: Los participantes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos no son elegibles.
4. Infección: Los participantes con una infección no controlada no son elegibles hasta que la infección se considere bien controlada según la opinión del investigador.
5. Participantes que, en opinión del investigador, puedan no cumplir con los requisitos de monitoreo de seguridad del estudio, o en quienes es probable que el cumplimiento sea subóptimo.