依氟鸟氨酸（DFMO）用于尤文氏肉瘤和骨肉瘤

队列1：

纳入标准：

1. 入组时参与者年龄必须≤50岁。

2. 组织学确认的尤文肉瘤，为耐药性或首次或后续复发。
   组织学确认可在初始诊断时或疾病进展时进行。

   • 复发：在任何时间点达到完全缓解（CR），随后在标准治疗期间或之后复发的参与者。
   • 耐药：标准治疗后未能达到CR或在标准治疗期间进展的参与者。
   • 注：尤文肉瘤的标准治疗包括多药化疗及局部控制（手术和/或放疗）。
3. 治疗团队判断疾病范围适合在研究入组时（方案定义的第2周期后完成）进行确定性局部控制（确定性放疗、手术或两者结合）。
4. 参与者在局部控制前的第1或第2周期内任何时间均可入组，只要他们在第1和第2周期接受了本方案规定的相同治疗。

5. 复发或耐药性疾病，至少符合以下一项：

   • CT或MRI显示肿瘤
   • FDG-PET显示疾病阳性
   • 骨髓活检/穿刺显示疾病阳性

   器官功能要求：

6. 参与者必须具有足够的肾功能，定义为：

   • 对于年龄＜17岁的参与者：估算肾小球滤过率（eGFR）通过床边施瓦茨方程（单位：mL/min/1.73 m²）计算或通过放射性核素GFR≥70 mL/min/1.73 m²。
     床边施瓦茨方程为：[(0.413) × (身高 cm)] / SCr
   • 对于年龄≥17岁的参与者：估算肾小球滤过率（eGFR）通过Cockcroft和Gault公式（单位：mL/min/1.73 m²）计算或通过放射性核素GFR≥70 mL/min/1.73 m²。
     Cockcroft和Gault公式为：[(140-年龄) × (体重 kg) × (女性为0.85)] / (72 × SCr)
   • 或24小时尿肌酐清除率≥70 mL/min/1.73 m²

7. 足够的肝功能定义为：

   1. 总胆红素≤年龄对应正常值上限（ULN）的1.5倍，且
   2. SGPT（ALT）＜年龄对应正常值上限（ULN）的3倍（肝转移参与者若ALT＜年龄对应ULN的5倍可入组）。

8. 足够的心脏功能定义为：

   1. 缩短分数≥27%，或
   2. 射血分数≥50%
9. 参与者必须已从既往化疗的血液学和骨髓抑制效应中完全恢复。
10. 参与者必须具有Lansky游戏量表或Karnofsky体能状态评分≥60分。
11. 有生育潜力的参与者必须妊娠试验阴性，并同意使用有效的避孕方法。
    哺乳期参与者必须同意停止母乳喂养。
12. 必须获得所有参与者（或参与者的法定代表）根据机构和FDA指南签署的书面知情同意书。

排除标准：

1. 体表面积（BSA）＜0.25 m²
2. 当前患有中枢神经系统（CNS）疾病的参与者。
3. 研究药物：当前正在接受其他研究药物的参与者不得参与。
4. 抗癌药物：当前正在接受其他抗癌药物的参与者不符合资格。
5. 感染：患有未控制感染的参与者不符合资格，直到研究者认为感染已得到良好控制。
6. 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求，或依从性可能欠佳的参与者应被排除。

队列2：

纳入标准：

• 年龄

  1. 入组时参与者年龄必须≤50岁。

     注：

     • 婴幼儿可参加本研究，但治疗医师和家属必须准备好按本研究要求提供充分的局部控制（参见BCC外科和影像指南）。

     诊断

  2. 参与者经机构病理学家组织学诊断为新诊断的尤文肉瘤或起源于骨或软组织的周围性原始神经外胚层肿瘤（PNET），且伴有肺、骨、骨髓或其他转移部位的转移性疾病。

     本研究定义转移性疾病为以下一项或多项：

     • 与原发肿瘤不连续、非区域淋巴结且不与原发肿瘤共享骨骼或体腔的病变。
       与原发肿瘤同骨的跳跃性病变不构成转移性疾病。
       邻近骨的跳跃性病变视为骨转移。
       若对病变是否为转移性有疑问，应对这些病变进行活检。
     • 对侧胸腔积液和/或对侧胸膜结节。
     • 远处淋巴结受累。

     • 符合以下条件的肺结节参与者视为有转移性疾病：

       • 单个结节≥0.5 cm或多个结节≥0.3 cm，除非病变活检阴性；
       • 单个结节＜0.5 cm或多个结节＜0.3 cm的参与者不视为有肺转移，除非活检证实肿瘤。
     • 骨髓转移性疾病基于H&E染色显示的尤文肉瘤形态学证据。
       若H&E染色无骨髓受累的形态学证据，仅通过流式细胞术、RT-PCR、FISH或免疫组化检测到骨髓受累的参与者在本研究中不被视为有临床骨髓受累。

     研究入组时FDG-PET扫描阳性的参与者，需在研究开始时进行双侧骨髓活检。
     若需骨髓活检，对于盆腔大肿瘤参与者，建议采用对侧两次骨髓活检（两次后路活检或一次后路一次前路活检），以避免后路髂嵴活检穿过肿瘤。

     • 骨转移：本研究使用全身FDG-PET扫描筛查参与者骨转移。
     FDG-PET扫描可疑骨转移区域需通过MRI或CT进行解剖成像确认（全身FDG-PET/CT或FDG-PET/MR扫描可接受）。
     全身锝骨扫描可由研究者酌情决定，非必需。
     对于无其他转移部位、仅凭FDG-PET识别单个可疑骨转移部位符合研究入组资格的参与者，需通过活检或解剖成像证据确认该部位相关软组织肿块方可入组。

     既往治疗

  3. 参与者必须已完成按美国标准（包括标准调整）进行的6个周期VDC/IE诱导治疗。
     参与者将在第6周期后、局部控制前入组。

     器官功能要求

  4. 足够的肾功能定义为：

     • 对于年龄＜17岁的参与者：估算肾小球滤过率（eGFR）通过床边施瓦茨方程（单位：mL/min/1.73 m²）计算或通过放射性核素GFR≥70 mL/min/1.73 m²。
       床边施瓦茨方程为：[(0.413) × (身高 cm)] / SCr
     • 对于年龄≥17岁的参与者：估算肾小球滤过率（eGFR）通过Cockcroft和Gault公式（单位：mL/min/1.73 m²）计算或通过放射性核素GFR≥70 mL/min/1.73 m²。
       Cockcroft和Gault公式为：[(140-年龄) × (体重 kg) × (女性为0.85)] / (72 × SCr)
     • 或24小时尿肌酐清除率≥70 mL/min/1.73 m²

  5. 足够的肝功能定义为：

     • 总胆红素≤年龄对应正常值上限（ULN）的1.5倍，且
     • SGPT（ALT）＜年龄对应正常值上限（ULN）的3倍（肝转移参与者若ALT＜年龄对应ULN的5倍可入组）。

  6. 足够的心脏功能定义为：

     • 缩短分数≥27%，或
     • 射血分数≥50%
  7. 参与者必须已从既往化疗的血液学和骨髓抑制效应中完全恢复。
  8. 参与者必须具有Lansky游戏量表或Karnofsky体能状态评分≥60分。
  9. 有生育潜力的参与者必须妊娠试验阴性，并同意使用有效的避孕方法。
     哺乳期参与者必须同意停止母乳喂养。
  10. 必须获得所有参与者（或参与者的法定代表）根据机构和FDA指南签署的书面知情同意书。

排除标准：

1. 体表面积（BSA）＜0.25 m²
2. 研究药物：当前正在接受其他研究药物的参与者不得参与。
3. 抗癌药物：当前正在接受其他抗癌药物的参与者不符合资格。
4. 区域淋巴结受累作为原发肿瘤外唯一疾病部位的参与者。
5. 原发肿瘤起源于硬膜内软组织（如脑和脊髓）的参与者。
6. 当前患有中枢神经系统（CNS）疾病的参与者。
7. 感染：患有未控制感染的参与者不符合资格，直到研究者认为感染已得到良好控制。
8. 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求，或依从性可能欠佳的参与者应被排除。

队列3：

纳入标准：

• 年龄

  1. 入组时参与者年龄必须＜30岁。

     诊断

  2. 参与者必须在原始诊断时有骨肉瘤的组织学诊断。

  3. 参与者必须至少有一次肺部疾病复发，复发次数不限，但需符合以下标准：

     • 研究入组前4周内手术切除所有可疑肺转移部位以达到完全缓解*
     • 至少一个切除部位病理确认转移。
     • 无局部复发或其他部位转移性疾病。
       *对于双侧肺转移参与者，必须从双肺进行切除，且研究入组必须在最后一次肺手术后4周内。
       无肺转移性疾病证据；参与者可能无大于3 mm的可见肺结节，且不被视为疾病。

     注：若术后CT扫描显示手术相关变化如肺不张，只要手术医师认为所有转移部位均已切除，参与者仍符合入组资格。
     切缘显微镜下阳性的参与者符合入组资格。

     体能状态

  4. 参与者必须具有Lansky游戏量表或Karnofsky体能状态评分≥60分。

     距离既往治疗的时间

  5. 参与者必须在进入本研究前已从所有既往化疗、免疫治疗或放疗的急性毒性效应中完全恢复。

     • 骨髓抑制性抗癌治疗：研究入组前2周内不得接受（若既往使用亚硝基脲则为4周）。
     • 生物制剂（抗肿瘤药物）：生物制剂治疗完成后至少7天。
     • 放疗（RT）：局部姑息性放疗（小范围）≥2周；既往颅脊髓放疗或盆腔≥50%放疗需≥6周；其他重大骨髓放疗需≥6周。
     • 手术：最后一次大手术（包括肺转移瘤切除术）后≥2周，中心静脉置管和核心针或小开放活检除外。

     器官功能要求

  6. 血液学：

     • 血小板计数≥50,000/μL，过去7天内未输血
     • 血红蛋白≥8.5，过去7天内未输血

  7. 足够的肾功能定义为：

     • 对于年龄＜17岁的参与者：估算肾小球滤过率（eGFR）通过床边施瓦茨方程（单位：mL/min/1.73 m²）计算或通过放射性核素GFR≥70 mL/min/1.73 m²。
       床边施瓦茨方程为：[(0.413) × (身高 cm)] / SCr
     • 对于年龄≥17岁的参与者：估算肾小球滤过率（eGFR）通过Cockcroft和Gault公式（单位：mL/min/1.73 m²）计算或通过放射性核素GFR≥70 mL/min/1.73 m²。
       Cockcroft和Gault公式为：[(140-年龄) × (体重 kg) × (女性为0.85)] / (72 × SCr)
     • 或24小时尿肌酐清除率≥70 mL/min/1.73 m²

  8. 足够的肝功能定义为：

     • 总胆红素≤年龄对应正常值上限（ULN）的1.5倍。
     • SGPT（ALT）＜年龄对应正常值上限（ULN）的3倍。

  9. 足够的心脏功能定义为：

     • 缩短分数≥27%，或
     • 射血分数≥50%。

  10. 足够的肺功能定义为：

      o 静息时无呼吸困难，无运动不耐受史，脉搏血氧饱和度＞94%。

  11. 有生育潜力的参与者必须妊娠试验阴性，并同意使用有效的避孕方法。
      哺乳期参与者必须同意停止母乳喂养。
  12. 必须获得所有参与者（或参与者的法定代表）根据机构和FDA指南签署的书面知情同意书。

排除标准：

1. 体表面积（BSA）＜0.25 m²
2. 研究药物：当前正在接受其他研究药物的参与者不得参与。
3. 抗癌药物：当前正在接受其他抗癌药物的参与者不符合资格。
4. 原始诊断时或任何后续复发时有远处骨转移的参与者（仅跳跃性病变参与者符合资格）。

5. 入组前最近一次疾病复发时同时存在局部和肺复发的参与者。

   注：既往有局部复发但已治疗，随后出现孤立性肺复发且符合上述手术切除标准的参与者符合资格（见上述纳入标准第3条）。

6. 初始治疗中原发肿瘤进展的原发耐药性疾病参与者。
7. 入组前任何疾病复发时有肺外其他部位转移的参与者。
8. 感染：患有未控制感染的参与者不符合资格，直到研究者认为感染已得到良好控制。
9. 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求，或依从性可能欠佳的参与者。

队列4A/B：

纳入标准：

诊断 两个队列

1. 参与者必须患有高级别骨肉瘤，并在开始第3周期MAP治疗前接受大体全切术。
   切缘阳性的参与者符合资格，可接受放疗。
   包括继发性恶性肿瘤。

   o 注：颅面骨肉瘤不允许。

2. 原发肿瘤在初始2个周期MAP化疗后可切除。

3. 参与者必须在局部控制前进行非增强胸部CT和原发肿瘤部位成像（MRI或CT）以优化原发肿瘤部位可视化。
   必须可提交物理扫描和扫描报告至BCC。

   注：对于有金属假体植入的参与者，若CT或MRI会产生显著金属伪影，可采用原发肿瘤部位双平面平片替代；

   仅队列A

4. 参与者必须对诱导化疗反应不佳（手术后残留≥10%活性肿瘤）且为局限性肿瘤。

   仅队列B

5. 初始诊断为高级别转移性肢体或中轴骨肉瘤，治疗团队认为可切除。

   o 注：转移性肺疾病定义为3个或更多＞5 mm病变或1个＞1 cm病变，或若不符合这些影像学标准则需活检证实肺转移性疾病；

6. 无明确转移性疾病进展且无新转移性疾病证据。

7. 确定性原发手术后，完全切除所有转移灶或计划完全切除且认为可行。

   非诊断性纳入标准，两个队列 年龄

8. 诊断性活检日期参与者年龄必须≥5岁且≤40岁。
   体能状态

9. 参与者必须具有Lansky游戏量表或Karnofsky体能状态评分≥60分。
   因病理性骨折导致体能状态受损但能接受治疗的参与者符合资格。

   既往治疗

10. 参与者必须已完成初始诊断骨肉瘤的标准诱导治疗（2个周期[10周]MAP、局部控制[手术、组织学反应评估]及术后第3个周期[5周]MAP）。
    参与者将在第3个周期MAP后入组。

    器官功能要求

11. 参与者必须具有足够的肾功能，定义为：

    • 对于年龄＜17岁的参与者：估算肾小球滤过率（eGFR）通过床边施瓦茨方程（单位：mL/min/1.73 m²）计算或通过放射性核素GFR≥70 mL/min/1.73 m²。
      床边施瓦茨方程为：[(0.413) × (身高 cm)] / SCr
    • 对于年龄≥17岁的参与者：估算肾小球滤过率（eGFR）通过Cockcroft和Gault公式（单位：mL/min/1.73 m²）计算或通过放射性核素GFR≥70 mL/min/1.73 m²。
      Cockcroft和Gault公式为：[(140-年龄) × (体重 kg) × (女性为0.85)] / (72 × SCr)
    • 或24小时尿肌酐清除率≥70 mL/min/1.73 m²

12. 足够的心脏功能定义为：

    • 缩短分数≥28%，或
    • 射血分数≥50%

13. 足够的肝功能定义为：

    • 总胆红素≤年龄对应正常值上限（ULN）的1.5倍
    • SGPT（ALT）＜年龄对应正常值上限（ULN）的3倍。
14. 参与者必须已从既往化疗的血液学和骨髓抑制效应中完全恢复。
15. 有生育潜力的参与者必须妊娠试验阴性，并同意使用有效的避孕方法。
    哺乳期参与者必须同意停止母乳喂养。
16. 必须获得所有参与者（或参与者的法定代表）根据机构和FDA指南签署的书面知情同意书。

排除标准：

1. 体表面积（BSA）＜0.25 m²
2. 研究药物：当前正在接受其他研究药物的参与者不得参与。
3. 抗癌药物：当前正在接受其他抗癌药物的参与者不符合资格。
4. 感染：患有未控制感染的参与者不符合资格，直到研究者认为感染已得到良好控制。
5. 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求，或依从性可能欠佳的参与者。