Эфлорнитин (DFMO) при саркоме Юинга и остеосаркоме

Когорта 1:

Критерии включения:

1. Участники должны быть в возрасте ≤50 лет на момент включения в исследование.

2. Гистологически подтвержденная саркома Юинга, рефрактерная или в первом или последующем рецидиве. Гистологическое подтверждение либо при первоначальном диагнозе, либо при прогрессировании заболевания.

   • Рецидив: участники, достигшие полной ремиссии (CR) в любой момент, а затем рецидивировавшие во время/после стандартной терапии.
   • Рефрактерная: участники, не достигшие полной ремиссии (CR) после стандартной терапии или прогрессировавшие во время стандартной терапии.
   • Примечание: Стандартная терапия саркомы Юинга включает полихимиотерапию с локальным контролем, состоящим из хирургического вмешательства и/или лучевой терапии.
3. Объем заболевания, по мнению лечащей команды, позволяет провести радикальный локальный контроль (либо радикальное облучение, хирургическое вмешательство или их комбинацию) на момент включения в исследование (должен быть завершен после определенного протоколом цикла 2).
4. Участники могут быть включены в любое время в течение цикла 1 или 2, до локального контроля, при условии, что они получали одинаковое лечение в циклах 1 и 2, как предписано в данном протоколе.

5. Рецидивирующее или рефрактерное заболевание, включая по крайней мере одно из следующего:

   • Опухоль по данным КТ или МРТ
   • ФДГ-ПЭТ, положительный на заболевание
   • Биопсия/аспират костного мозга, положительный на заболевание

   Требования к функции органов:

6. Участники должны иметь адекватную функцию почек, определяемую как:

   • Для участников < 17 лет: расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанная по уравнению Шварца у постели больного (в единицах мл/мин/1,73 м²) или по радиоизотопной СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м². Уравнение Шварца у постели больного: [(0,413) × (рост в см)] / SCr.
   • Для участников ≥17 лет: расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта (в единицах мл/мин/1,73 м²) или по радиоизотопной СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м². Формула Кокрофта-Голта: [(140 - возраст) × (вес в кг) × (0,85 для женщин)] / (72 × SCr).
   • ИЛИ клиренс креатинина по 24-часовой моче ≥ 70 мл/мин/1,73 м².

7. Адекватная функция печени, определяемая как:

   1. Общий билирубин ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН) для возраста, и
   2. СГПТ (АЛТ) <3 × верхней границы нормы (ВГН) для возраста (за исключением участников с метастазами в печень, которые могут быть включены, если АЛТ < 5 × ВГН для возраста).

8. Адекватная сердечная функция, определяемая как:

   1. Фракция укорочения ≥27%, или
   2. Фракция выброса ≥50%.
9. Участники должны полностью восстановиться от гематологических эффектов и подавления костного мозга после предыдущей химиотерапии.
10. Участники должны иметь показатель по шкале Лански или Карновского ≥ 60.
11. Участницы детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность и согласиться на использование эффективного метода контрацепции. Кормящие участницы должны согласиться прекратить грудное вскармливание.
12. От всех участников (или их законных представителей) должно быть получено письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и FDA руководствами.

Критерии исключения:

1. Площадь поверхности тела (ППТ) <0,25 м².
2. Участники с текущим заболеванием ЦНС.
3. Исследуемые препараты: участники, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, исключаются из участия.
4. Противопоказанные противоопухолевые препараты: участники, которые в настоящее время получают другие противоопухолевые препараты, не подходят.
5. Инфекция: участники с неконтролируемой инфекцией не подходят до тех пор, пока инфекция, по мнению исследователя, не будет признана хорошо контролируемой.
6. Участники, которые, по мнению исследователя, могут не справиться с требованиями по мониторингу безопасности исследования, или у которых соблюдение, вероятно, будет неоптимальным, должны быть исключены.

Когорта 2:

Критерии включения:

• Возраст

  1. Участники должны быть в возрасте ≤50 лет на момент включения в исследование.

     Примечание:

     • Младенцы и дети младшего возраста имеют право на участие в этом исследовании, однако лечащие врачи и семья должны быть готовы обеспечить адекватный локальный контроль, требуемый в данном исследовании (см. Руководство по хирургии и визуализации BCC).

     Диагноз

  2. Участники с гистологическим диагнозом (установленным институциональным патологом) впервые диагностированной саркомы Юинга или периферической примитивной нейроэктодермальной опухоли (PNET), возникающей из кости или мягких тканей, и с метастатическим заболеванием, затрагивающим легкие, кости, костный мозг или другие метастатические участки.

     Для целей данного исследования метастатическое заболевание определяется как одно или несколько из следующего:

     • Очаги, которые не являются непрерывными с первичной опухолью, не являются регионарными лимфатическими узлами и не имеют общей кости или полости тела с первичной опухолью. Пропущенные очаги в той же кости, что и первичная опухоль, не считаются метастатическим заболеванием. Пропущенные очаги в смежной кости считаются костными метастазами. Если есть сомнения относительно того, являются ли очаги метастатическими, следует провести биопсию этих очагов.
     • Контралатеральный плевральный выпот и/или контралатеральные плевральные узелки.
     • Поражение отдаленных лимфатических узлов.

     • Участники с легочными узелками считаются имеющими метастатическое заболевание, если у участника есть:

       • Одиночный узелок ≥0,5 см или множественные узелки ≥0,3 см, если очаг не был подвергнут биопсии и отрицателен на опухоль;
       • Участники с одиночным узелком <0,5 см или множественными узелками <0,3 см не считаются имеющими метастазы в легких, если биопсия не документирует опухоль.
     • Метастатическое заболевание костного мозга основывается на морфологических признаках саркомы Юинга по окраске гематоксилином и эозином (H&E). При отсутствии морфологических признаков вовлечения костного мозга по H&E, участники с вовлечением костного мозга, обнаруженным ТОЛЬКО с помощью проточной цитометрии, ОТ-ПЦР, FISH или иммуногистохимии, НЕ будут считаться имеющими клиническое вовлечение костного мозга для целей данного исследования.

     Для участников, у которых при включении в исследование положительный ФДГ-ПЭТ сканирование, потребуется двусторонняя биопсия костного мозга при входе в исследование. Если требуется биопсия костного мозга, предлагаемый подход для участников с большими тазовыми опухолями, у которых биопсия заднего гребня подвздошной кости проходила бы через опухоль, заключается в проведении 2 биопсий костного мозга на контралатеральной стороне (либо 2 задних биопсий, либо одной задней и одной передней биопсии).

     • Метастазы в кости: в данном исследовании используются ФДГ-ПЭТ сканирования всего тела для скрининга участников на костные метастазы. Области, подозрительные на костные метастазы по данным ФДГ-ПЭТ сканирования, требуют подтверждающей анатомической визуализации с помощью МРТ или КТ (допускается ФДГ-ПЭТ/КТ или ФДГ-ПЭТ/МРТ всего тела). Сканирование всего тела с технецием может быть выполнено по усмотрению исследователя и не является обязательным. Для участников без других участков метастатического заболевания, у которых единственным метастатическим участком для соответствия критериям включения в исследование является единственная область, подозрительная на костные метастазы, выявленная ФДГ-ПЭТ, для включения в исследование требуется подтверждающая биопсия или анатомические визуализационные свидетельства связанного мягкотканного образования на этом участке.

     Предыдущая терапия

  3. Участники должны были завершить 6 циклов индукционной терапии VDC/IE в соответствии со стандартом лечения в США (включая стандартные модификации). Участники будут включены после 6-го цикла до локального контроля.

     Требования к функции органов

  4. Адекватная функция почек, определяемая как:

     • Для участников < 17 лет: расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанная по уравнению Шварца у постели больного (в единицах мл/мин/1,73 м²) или по радиоизотопной СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м². Уравнение Шварца у постели больного: [(0,413) × (рост в см)] / SCr.
     • Для участников ≥17 лет: расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта (в единицах мл/мин/1,73 м²) или по радиоизотопной СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м². Формула Кокрофта-Голта: [(140 - возраст) × (вес в кг) × (0,85 для женщин)] / (72 × SCr).
     • ИЛИ клиренс креатинина по 24-часовой моче ≥ 70 мл/мин/1,73 м².

  5. Адекватная функция печени, определяемая как:

     • Общий билирубин ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН) для возраста, и
     • СГПТ (АЛТ) <3 × верхней границы нормы (ВГН) для возраста (за исключением участников с метастазами в печень, которые могут быть включены, если АЛТ < 5 × ВГН для возраста).

  6. Адекватная сердечная функция, определяемая как:

     • Фракция укорочения ≥27%, или
     • Фракция выброса ≥50%.
  7. Участники должны полностью восстановиться от гематологических эффектов и подавления костного мозга после предыдущей химиотерапии.
  8. Участники должны иметь показатель по шкале Лански или Карновского ≥ 60.
  9. Участницы детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность и согласиться на использование эффективного метода контрацепции. Кормящие участницы должны согласиться прекратить грудное вскармливание.
  10. От всех участников (или их законных представителей) должно быть получено письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и FDA руководствами.

Критерии исключения:

1. Площадь поверхности тела (ППТ) <0,25 м².
2. Исследуемые препараты: участники, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, исключаются из участия.
3. Противопоказанные противоопухолевые препараты: участники, которые в настоящее время получают другие противоопухолевые препараты, не подходят.
4. Участники с поражением регионарных лимфатических узлов как единственным участком заболевания за пределами первичной опухоли.
5. Участники, у которых первичные опухоли возникают в интрадуральных мягких тканях (например, головной и спинной мозг).
6. Участники с текущим заболеванием ЦНС.
7. Инфекция: участники с неконтролируемой инфекцией не подходят до тех пор, пока инфекция, по мнению исследователя, не будет признана хорошо контролируемой.
8. Участники, которые, по мнению исследователя, могут не справиться с требованиями по мониторингу безопасности исследования, или у которых соблюдение, вероятно, будет неоптимальным, должны быть исключены.

Когорта 3:

Критерии включения:

• Возраст

  1. Участники должны быть младше 30 лет на момент включения в исследование.

     Диагноз

  2. Участники должны иметь гистологический диагноз остеосаркомы при первоначальном диагнозе.

  3. Участники должны иметь по крайней мере один эпизод рецидива заболевания в легких без ограничения по количеству эпизодов рецидива, при условии, что они соответствуют следующим критериям:

     • Хирургическая резекция всех возможных участков предполагаемых легочных метастазов для достижения полной ремиссии в течение 4 недель до включения в исследование*
     • Патологическое подтверждение метастазов по крайней мере из одного из резецированных участков.
     • Отсутствие локального рецидива или метастатического заболевания в других местах. *Для участников с двусторонними легочными метастазами резекция должна быть выполнена из обоих легких, и включение в исследование должно быть в течение 4 недель с даты последней операции на легких. Отсутствие признаков легочного метастатического заболевания; у участников не должно быть видимых легочных узелков более 3 мм, и они не считаются заболеванием.

     Примечание: Если на послеоперационной КТ видны изменения, связанные с операцией, такие как ателектаз, участники остаются подходящими для включения, если оперирующий хирург считает, что все участки метастазов были резецированы. Участники с положительными микроскопическими краями будут иметь право на включение.

     Уровень активности

  4. Участники должны иметь показатель по шкале Лански или Карновского ≥ 60.

     Время с момента предыдущей терапии

  5. Участники должны полностью восстановиться от острых токсических эффектов всей предыдущей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии перед включением в это исследование.

     • Миелосупрессивная противоопухолевая терапия: не должна была проводиться в течение 2 недель до вступления в исследование (4 недели, если ранее применялись нитрозомочевины).
     • Биологические (противоопухолевые) агенты: должно пройти не менее 7 дней с момента завершения терапии биологическим агентом.
     • Лучевая терапия (ЛТ): ≥2 недели для локальной паллиативной ЛТ (малое поле); должно пройти ≥6 недель, если ранее проводилась краниоспинальная ЛТ или если ≥50% облучения таза; должно пройти ≥6 недель, если было другое существенное облучение костного мозга.
     • Хирургия: ≥2 недели с момента последней крупной операции, включая легочную метастазэктомию, за исключением установки центрального катетера и трепан-биопсии или небольших открытых биопсий.

     Требования к функции органов

  6. Гематологические:

     • Количество тромбоцитов ≥50 000/мкл без переливания в последние 7 дней
     • Гемоглобин ≥8,5 без переливания в последние 7 дней

  7. Адекватная функция почек, определяемая как:

     • Для участников < 17 лет: расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанная по уравнению Шварца у постели больного (в единицах мл/мин/1,73 м²) или по радиоизотопной СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м². Уравнение Шварца у постели больного: [(0,413) × (рост в см)] / SCr.
     • Для участников ≥17 лет: расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта (в единицах мл/мин/1,73 м²) или по радиоизотопной СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м². Формула Кокрофта-Голта: [(140 - возраст) × (вес в кг) × (0,85 для женщин)] / (72 × SCr).
     • ИЛИ клиренс креатинина по 24-часовой моче ≥ 70 мл/мин/1,73 м².

  8. Адекватная функция печени, определяемая как:

     • Общий билирубин ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН) для возраста.
     • СГПТ (АЛТ) <3 × верхней границы нормы (ВГН) для возраста.

  9. Адекватная сердечная функция, определяемая как:

     • Фракция укорочения ≥27%, или
     • Фракция выброса ≥50%.

  10. Адекватная легочная функция, определяемая как:

      o Отсутствие признаков одышки в покое, отсутствие истории непереносимости физической нагрузки и сатурация кислорода >94%.

  11. Участницы детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность и согласиться на использование эффективного метода контрацепции. Кормящие участницы должны согласиться прекратить грудное вскармливание.
  12. От всех участников (или их законных представителей) должно быть получено письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и FDA руководствами.

Критерии исключения:

1. Площадь поверхности тела (ППТ) <0,25 м².
2. Исследуемые препараты: участники, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, исключаются из участия.
3. Противопоказанные противоопухолевые препараты: участники, которые в настоящее время получают другие противоопухолевые препараты, не подходят.
4. Участники с отдаленными метастазами в кости при первоначальном диагнозе или любом последующем рецидиве (участники только с пропущенными очагами будут иметь право).

5. Участники с одновременным локальным и легочным рецидивом на момент последнего эпизода рецидива заболевания, предшествующего включению.

   Примечание: участники, у которых ранее был локальный рецидив, который был пролечен, а затем представлен изолированным легочным рецидивом и соответствовал критериям хирургической резекции, указанным выше, будут иметь право (см. КВ №3 выше).

6. Участники с первичным рефрактерным заболеванием с прогрессированием первичной опухоли на начальной терапии.
7. Участники с другими участками внелегочных метастазов на момент любого эпизода рецидива заболевания, предшествующего включению.
8. Инфекция: участники с неконтролируемой инфекцией не подходят до тех пор, пока инфекция, по мнению исследователя, не будет признана хорошо контролируемой.
9. Участники, которые, по мнению исследователя, могут не справиться с требованиями по мониторингу безопасности исследования, или у которых соблюдение, вероятно, будет неоптимальным.

Когорта 4A/B:

Критерии включения:

Диагноз Обе когорты

1. Участники должны иметь высокозлокачественную остеосаркому и получить полную макроскопическую резекцию до начала цикла 3 терапии MAP. Участники с положительными краями имеют право и могут получать лучевую терапию. Это включает вторичные злокачественные опухоли.

   o Примечание: черепно-лицевая остеосаркома НЕ разрешена.

2. Первичная опухоль была резектабельной после первых 2 циклов химиотерапии MAP.

3. Участники должны были пройти КТ грудной клетки без контраста и визуализацию первичного опухолевого участка, состоящую из МРТ или КТ для оптимальной визуализации первичного опухолевого участка до локального контроля. Физические снимки и отчеты по сканированию должны быть доступны для отправки в BCC.

   Примечание: Двухпроекционные рентгенограммы первичного опухолевого участка могут быть выполнены для участников с металлическим протезным имплантатом вместо КТ или МРТ, если эти методы визуализации вызывают значительные артефакты от металла;

   Только когорта A

4. Участник должен иметь плохой ответ на индукционную химиотерапию (те, у кого после операции осталось 10% или более жизнеспособной опухоли) и локализованную опухоль.

   Только когорта B

5. Иметь первоначальный диагноз высокозлокачественной метастатической остеосаркомы конечностей или осевого скелета, резектабельной по мнению лечащей команды.

   o Примечание: Метастатическое легочное заболевание определяется как 3 или более очагов >5 мм или 1 очаг >1 см или биопсия, подтверждающая легочное метастатическое заболевание, если эти рентгенологические критерии не выполняются;

6. Отсутствие определенного прогрессирования метастатического заболевания и отсутствие признаков нового метастатического заболевания.

7. После радикальной первичной операции полное удаление всех метастазов или полное удаление запланировано и считается выполнимым.

   Недиагностические критерии включения, Обе когорты Возраст

8. Участники должны быть в возрасте ≥5 лет и ≤40 лет на дату диагностической биопсии. Уровень активности

9. Участники должны иметь показатель по шкале Лански или Карновского ≥ 60. Участники, чье состояние активности неблагоприятно влияет на патологический перелом, но которые способны пройти лечение, имеют право.

   Предыдущая терапия

10. Участники должны были завершить стандартную индукционную терапию для первоначального диагноза остеосаркомы (2 цикла [10 недель]) MAP, локальный контроль (хирургия, оценка гистологического ответа) и послеоперационный 3-й цикл (5 недель) MAP. Участники будут включены после 3-го цикла MAP.

    Требования к функции органов

11. Участники должны иметь адекватную функцию почек, определяемую как:

    • Для участников < 17 лет: расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанная по уравнению Шварца у постели больного (в единицах мл/мин/1,73 м²) или по радиоизотопной СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м². Уравнение Шварца у постели больного: [(0,413) × (рост в см)] / SCr.
    • Для участников ≥17 лет: расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта (в единицах мл/мин/1,73 м²) или по радиоизотопной СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м². Формула Кокрофта-Голта: [(140 - возраст) × (вес в кг) × (0,85 для женщин)] / (72 × SCr).
    • ИЛИ клиренс креатинина по 24-часовой моче ≥ 70 мл/мин/1,73 м².

12. Адекватная сердечная функция, определяемая как:

    • Фракция укорочения ≥28%, или
    • Фракция выброса ≥50%.

13. Адекватная функция печени, определяемая как:

    • Общий билирубин ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН) для возраста.
    • СГПТ (АЛТ) <3 × верхней границы нормы (ВГН) для возраста.
14. Участники должны полностью восстановиться от гематологических эффектов и подавления костного мозга после предыдущей химиотерапии.
15. Участницы детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность и согласиться на использование эффективного метода контрацепции. Кормящие участницы должны согласиться прекратить грудное вскармливание.
16. От всех участников (или их законных представителей) должно быть получено письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и FDA руководствами.

Критерии исключения:

1. Площадь поверхности тела (ППТ) <0,25 м².
2. Исследуемые препараты: участники, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, исключаются из участия.
3. Противопоказанные противоопухолевые препараты: участники, которые в настоящее время получают другие противоопухолевые препараты, не подходят.
4. Инфекция: участники с неконтролируемой инфекцией не подходят до тех пор, пока инфекция, по мнению исследователя, не будет признана хорошо контролируемой.
5. Участники, которые, по мнению исследователя, могут не справиться с требованиями по мониторингу безопасности исследования, или у которых соблюдение, вероятно, будет неоптимальным.