Eflornityna (DFMO) w leczeniu mięsaka Ewinga i kostniakomięsaka

Kohorta 1:

Kryteria włączenia:

1. Uczestnicy muszą mieć ≥50 lat w momencie rekrutacji.

2. Histologicznie potwierdzony mięsak Ewinga, który jest oporny na leczenie lub w pierwszym lub kolejnym nawrocie. Potwierdzenie histologiczne w momencie wstępnej diagnozy lub progresji choroby.

   • Nawrót: Uczestnicy, którzy osiągnęli całkowitą remisję (CR) w jakimkolwiek momencie, a następnie doświadczyli nawrotu po/podczas standardowej terapii.
   • Oporność: Uczestnicy, którzy nie osiągnęli całkowitej remisji (CR) po standardowej terapii lub u których nastąpiła progresja podczas standardowej terapii.
   • Uwaga: Standardowa terapia mięsaka Ewinga obejmuje wielolekową chemioterapię z miejscową kontrolą, składającą się z operacji i/lub radioterapii.
3. Zasięg choroby jest oceniany przez zespół leczący jako nadający się do zastosowania ostatecznej kontroli miejscowej (definitywnej radioterapii, operacji lub ich kombinacji) w momencie rekrutacji do badania (do zakończenia po określonym w protokole cyklu 2).
4. Uczestnicy mogą zostać zrekrutowani w dowolnym momencie podczas cyklu 1 lub 2, przed kontrolą miejscową, pod warunkiem, że otrzymali takie samo leczenie podczas cyklu 1 i 2, jak określono w tym protokole.

5. Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie, obejmująca co najmniej jedno z poniższych:

   • Guza w badaniu TK lub MRI
   • FDG-PET dodatni na obecność choroby
   • Biopsję/aspirat szpiku kostnego dodatni na obecność choroby

   Wymagania dotyczące funkcji narządów:

6. Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność nerek, zdefiniowaną jako:

   • Dla uczestników <17 lat: szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczony za pomocą równania Bedside Schwartz (w jednostkach mL/min/1,73 m²) lub poprzez radioizotopowy GFR ≥70 mL/min/1,73 m². Równanie Bedside Schwartz to: [(0,413) × (wysokość w cm)] / SCr
   • Dla uczestników ≥17 lat: szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta (w jednostkach mL/min/1,73 m²) lub poprzez radioizotopowy GFR ≥70 mL/min/1,73 m². Wzór Cockcrofta i Gaulta to: [(140 - wiek) × (masa w kg) × (0,85 jeśli kobieta)] / (72 × SCr)
   • LUB klirens kreatyniny w 24-godzinnej zbiórce moczu ≥70 mL/min/1,73 m²

7. Prawidłowa czynność wątroby zdefiniowana jako:

   1. Całkowita bilirubina ≤1,5 × górna granica normy (ULN) dla wieku, i
   2. SGPT (ALT) <3 × górna granica normy (ULN) dla wieku (z wyjątkiem uczestników z przerzutami do wątroby, którzy mogą być rekrutowani, jeśli ALT <5 × ULN dla wieku).

8. Prawidłowa czynność serca zdefiniowana jako:

   1. Frakcja skrócenia ≥27%, lub
   2. Frakcja wyrzutowa ≥50%
9. Uczestnicy muszą w pełni wyzdrowieć z hematologicznych i supresyjnych efektów poprzedniej chemioterapii na szpik kostny.
10. Uczestnicy muszą mieć wynik w skali Lansky'ego lub Karnofsky'ego ≥60.
11. Uczestnicy w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy i zgodzić się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Uczestniczki karmiące piersią muszą zgodzić się na zaprzestanie karmienia piersią.
12. Od wszystkich uczestników (lub ich przedstawicieli prawnych) musi zostać uzyskana pisemna świadoma zgoda zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i FDA.

Kryteria wyłączenia:

1. BSA <0,25 m²
2. Uczestnicy z obecną chorobą OUN.
3. Leki badane: Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują inny lek badany, są wykluczeni z udziału.
4. Leki przeciwnowotworowe: Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie są uprawnieni.
5. Infekcja: Uczestnicy z niekontrolowaną infekcją nie są uprawnieni, dopóki infekcja nie zostanie uznana za dobrze kontrolowaną w opinii badacza.
6. Uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie przestrzegać wymagań monitorowania bezpieczeństwa badania lub u których przestrzeganie prawdopodobnie będzie suboptymalne, powinni zostać wykluczeni.

Kohorta 2:

Kryteria włączenia:

• Wiek

  1. Uczestnicy muszą mieć ≥50 lat w momencie rekrutacji.

     Uwaga:

     • Niemowlęta i małe dzieci są uprawnione do tego badania, jednak lekarze prowadzący i rodzina muszą być przygotowani do zapewnienia odpowiedniej kontroli miejscowej, jak wymaga tego badanie (patrz Wytyczne chirurgiczne i obrazowe BCC).

     Diagnoza

  2. Uczestnicy z histologiczną diagnozą (postawioną przez patologa instytucjonalnego) nowo zdiagnozowanego mięsaka Ewinga lub obwodowego prymitywnego guza neuroektodermalnego (PNET) pochodzącego z kości lub tkanek miękkich oraz z chorobą przerzutową obejmującą płuca, kości, szpik kostny lub inne miejsce przerzutów.

     Dla celów tego badania choroba przerzutowa jest zdefiniowana jako jedno lub więcej z poniższych:

     • Zmiany, które są oddzielone od guza pierwotnego, nie są regionalnymi węzłami chłonnymi i nie dzielą kości lub jamy ciała z guzem pierwotnym. Zmiany przeskokowe w tej samej kości co guz pierwotny nie stanowią choroby przerzutowej. Zmiany przeskokowe w sąsiedniej kości są uważane za przerzuty do kości. Jeśli istnieją jakiekolwiek wątpliwości, czy zmiany są przerzutowe, należy wykonać biopsję tych zmian.
     • Przeciwstronny wysięk opłucnowy i/lub przeciwstronne guzki opłucnowe.
     • Zaangażowanie odległych węzłów chłonnych.

     • Uczestnicy z guzkami płucnymi są uważani za mających chorobę przerzutową, jeśli uczestnik ma:

       • Pojedynczy guzek ≥0,5 cm lub liczne guzki ≥0,3 cm, chyba że zmiana została poddana biopsji i jest ujemna na obecność nowotworu;
       • Uczestnicy z pojedynczym guzkiem <0,5 cm lub licznymi guzkami <0,3 cm nie są uważani za mających przerzuty do płuc, chyba że biopsja udokumentuje nowotwór.
     • Przerzutowa choroba szpiku kostnego jest oparta na morfologicznych dowodach mięsaka Ewinga w barwieniu H&E. W przypadku braku morfologicznych dowodów zajęcia szpiku w H&E, uczestnicy z zajęciem szpiku wykrytym TYLKO za pomocą cytometrii przepływowej, RT-PCR, FISH lub immunohistochemii NIE będą uważani za mających kliniczne zajęcie szpiku kostnego dla celów tego badania.

     Dla uczestników, którzy mają dodatni skan FDG-PET w momencie rekrutacji do badania, wymagana będzie obustronna biopsja szpiku kostnego przy włączeniu do badania. Jeśli biopsja szpiku jest wymagana, sugerowane podejście dla uczestników z dużymi guzami miednicy, u których biopsja szpiku z grzebienia biodrowego tylnego przebiegałaby przez guz, to wykonanie 2 biopsji szpiku po stronie przeciwnej (albo 2 biopsje tylne, albo jedna tylna i jedna przednia).

     • Przerzuty do kości: To badanie wykorzystuje całościowe skany FDG-PET do przesiewania uczestników pod kątem przerzutów do kości. Obszary podejrzane o przerzuty do kości na podstawie skanów FDG-PET wymagają potwierdzającego obrazowania anatomicznego za pomocą MRI lub TK (dopuszczalny całościowy FDG-PET/TK lub FDG-PET/MR). Całościowe scyntygrafie kości z technetem mogą być wykonane według uznania badacza i nie są wymagane. Dla uczestników bez innych miejsc choroby przerzutowej, których jedynym miejscem przerzutów kwalifikującym do włączenia do badania jest pojedynczy obszar podejrzany o przerzuty do kości zidentyfikowany przez FDG-PET, wymagane jest potwierdzające badanie biopsji lub dowód obrazowania anatomicznego na obecność związanej masy tkanek miękkich w tym miejscu dla włączenia do badania.

     Poprzednia terapia

  3. Uczestnicy muszą ukończyć 6 cykli terapii indukcyjnej z VDC/IE zgodnie ze standardem opieki w USA (w tym standardowymi modyfikacjami). Uczestnicy zostaną zrekrutowani po 6. cyklu, przed kontrolą miejscową.

     Wymagania dotyczące funkcji narządów

  4. Prawidłowa czynność nerek zdefiniowana jako:

     • Dla uczestników <17 lat: szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczony za pomocą równania Bedside Schwartz (w jednostkach mL/min/1,73 m²) lub poprzez radioizotopowy GFR ≥70 mL/min/1,73 m². Równanie Bedside Schwartz to: [(0,413) × (wysokość w cm)] / SCr
     • Dla uczestników ≥17 lat: szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta (w jednostkach mL/min/1,73 m²) lub poprzez radioizotopowy GFR ≥70 mL/min/1,73 m². Wzór Cockcrofta i Gaulta to: [(140 - wiek) × (masa w kg) × (0,85 jeśli kobieta)] / (72 × SCr)
     • LUB klirens kreatyniny w 24-godzinnej zbiórce moczu ≥70 mL/min/1,73 m²

  5. Prawidłowa czynność wątroby zdefiniowana jako:

     • Całkowita bilirubina ≤1,5 × górna granica normy (ULN) dla wieku, i
     • SGPT (ALT) <3 × górna granica normy (ULN) dla wieku (z wyjątkiem uczestników z przerzutami do wątroby, którzy mogą być rekrutowani, jeśli ALT <5 × ULN dla wieku).

  6. Prawidłowa czynność serca zdefiniowana jako:

     • Frakcja skrócenia ≥27%, lub
     • Frakcja wyrzutowa ≥50%
  7. Uczestnicy muszą w pełni wyzdrowieć z hematologicznych i supresyjnych efektów poprzedniej chemioterapii na szpik kostny.
  8. Uczestnicy muszą mieć wynik w skali Lansky'ego lub Karnofsky'ego ≥60.
  9. Uczestnicy w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy i zgodzić się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Uczestniczki karmiące piersią muszą zgodzić się na zaprzestanie karmienia piersią.
  10. Od wszystkich uczestników (lub ich przedstawicieli prawnych) musi zostać uzyskana pisemna świadoma zgoda zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i FDA.

Kryteria wyłączenia:

1. BSA <0,25 m²
2. Leki badane: Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują inny lek badany, są wykluczeni z udziału.
3. Leki przeciwnowotworowe: Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie są uprawnieni.
4. Uczestnicy z zajęciem regionalnych węzłów chłonnych jako jedynym miejscem choroby poza guzem pierwotnym.
5. Uczestnicy, których guzy pierwotne powstają w tkankach miękkich wewnątrzoponowych (np. mózg i rdzeń kręgowy).
6. Uczestnicy z obecną chorobą OUN
7. Infekcja: Uczestnicy z niekontrolowaną infekcją nie są uprawnieni, dopóki infekcja nie zostanie uznana za dobrze kontrolowaną w opinii badacza.
8. Uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie przestrzegać wymagań monitorowania bezpieczeństwa badania lub u których przestrzeganie prawdopodobnie będzie suboptymalne, powinni zostać wykluczeni.

Kohorta 3:

Kryteria włączenia:

• Wiek

  1. Uczestnicy muszą mieć mniej niż 30 lat w momencie rekrutacji.

     Diagnoza

  2. Uczestnicy muszą mieć histologiczną diagnozę mięsaka kostnego przy pierwotnej diagnozie.

  3. Uczestnicy musieli mieć co najmniej jeden epizod nawrotu choroby w płucach bez ograniczenia liczby epizodów nawrotu, o ile spełniają następujące kryteria:

     • Chirurgiczne wycięcie wszystkich możliwych miejsc podejrzanych przerzutów płucnych w celu osiągnięcia całkowitej remisji w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją do badania*
     • Patologiczne potwierdzenie przerzutów z co najmniej jednego z wyciętych miejsc.
     • Brak nawrotu miejscowego lub choroby przerzutowej gdzie indziej. *Dla uczestników z obustronnymi przerzutami płucnymi, resekcja musi być wykonana z obu płuc, a rekrutacja do badania musi nastąpić w ciągu 4 tygodni od daty ostatniej operacji płuc. Brak dowodów na przerzutową chorobę płuc; uczestnicy mogą nie mieć widocznych guzków płucnych większych niż 3 mm i nie są uważani za mających chorobę.

     Uwaga: Jeśli w badaniu TK pooperacyjnym widoczne są zmiany związane z operacją, takie jak niedodma, uczestnicy pozostaną uprawnieni do rekrutacji, o ile chirurg operujący uważa, że wszystkie miejsca przerzutów zostały wycięte. Uczestnicy z dodatnimi mikroskopowo marginesami będą uprawnieni do rekrutacji.

     Poziom sprawności

  4. Uczestnicy muszą mieć wynik w skali Lansky'ego lub Karnofsky'ego ≥60.

     Czas od poprzedniej terapii

  5. Uczestnicy muszą w pełni wyzdrowieć z ostrych toksycznych efektów wszystkich poprzednich chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii przed włączeniem do tego badania.

     • Mielosupresyjna terapia przeciwnowotworowa: Nie mogła być otrzymana w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania (4 tygodnie w przypadku wcześniejszej nitrozomocznicy).
     • Biologiczna (środek przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni od zakończenia terapii środkiem biologicznym.
     • Radioterapia (RT): ≥2 tygodnie dla miejscowej radioterapii paliatywnej (małe pole); ≥6 tygodni musi upłynąć, jeśli wcześniejsza radioterapia czaszkowo-kręgowa lub jeśli ≥50% napromieniania miednicy; ≥6 tygodni musi upłynąć, jeśli inne znaczące napromienianie szpiku kostnego.
     • Operacja: ≥2 tygodnie od ostatniej dużej operacji, w tym metastazektomii płucnej, z wyłączeniem założenia cewnika centralnego oraz biopsji gruboigłowej lub małej otwartej.

     Wymagania dotyczące funkcji narządów

  6. Hematologiczne:

     • Liczba płytek krwi ≥50 000/μL bez transfuzji w ciągu ostatnich 7 dni
     • Hgb ≥8,5 bez transfuzji w ciągu ostatnich 7 dni

  7. Prawidłowa czynność nerek zdefiniowana jako:

     • Dla uczestników <17 lat: szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczony za pomocą równania Bedside Schwartz (w jednostkach mL/min/1,73 m²) lub poprzez radioizotopowy GFR ≥70 mL/min/1,73 m². Równanie Bedside Schwartz to: [(0,413) × (wysokość w cm)] / SCr
     • Dla uczestników ≥17 lat: szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta (w jednostkach mL/min/1,73 m²) lub poprzez radioizotopowy GFR ≥70 mL/min/1,73 m². Wzór Cockcrofta i Gaulta to: [(140 - wiek) × (masa w kg) × (0,85 jeśli kobieta)] / (72 × SCr)
     • LUB klirens kreatyniny w 24-godzinnej zbiórce moczu ≥70 mL/min/1,73 m²

  8. Prawidłowa czynność wątroby zdefiniowana jako:

     • Całkowita bilirubina ≤1,5 × górna granica normy (ULN) dla wieku.
     • SGPT (ALT) <3 × górna granica normy (ULN) dla wieku.

  9. Prawidłowa czynność serca zdefiniowana jako:

     • Frakcja skrócenia ≥27%, lub
     • Frakcja wyrzutowa ≥50%.

  10. Prawidłowa czynność płuc zdefiniowana jako:

      o Brak dowodów na duszność spoczynkową, brak historii nietolerancji wysiłku i pulsoksymetria >94%.

  11. Uczestnicy w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy i zgodzić się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Uczestniczki karmiące piersią muszą zgodzić się na zaprzestanie karmienia piersią.
  12. Od wszystkich uczestników (lub ich przedstawicieli prawnych) musi zostać uzyskana pisemna świadoma zgoda zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i FDA.

Kryteria wyłączenia:

1. BSA <0,25 m²
2. Leki badane: Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują inny lek badany, są wykluczeni z udziału.
3. Leki przeciwnowotworowe: Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie są uprawnieni.
4. Uczestnicy z odległymi przerzutami do kości przy pierwotnej diagnozie lub jakimkolwiek późniejszym nawrocie (uczestnicy tylko ze zmianami przeskokowymi będą uprawnieni).

5. Uczestnicy z równoczesnym nawrotem miejscowym i płucnym w momencie ostatniego epizodu nawrotu choroby poprzedzającego rekrutację.

   Uwaga: uczestnicy, którzy mieli wcześniej nawrót miejscowy, który został leczony, a następnie wystąpił z izolowanym nawrotem płucnym i spełnili kryteria chirurgicznej resekcji podane powyżej, będą uprawnieni (patrz kryterium włączenia nr 3 powyżej).

6. Uczestnicy z pierwotną chorobą oporną na leczenie z progresją guza pierwotnego podczas początkowej terapii.
7. Uczestnicy z innymi miejscami pozapłucnych przerzutów w momencie jakiegokolwiek epizodu nawrotu choroby poprzedzającego rekrutację.
8. Infekcja: Uczestnicy z niekontrolowaną infekcją nie są uprawnieni, dopóki infekcja nie zostanie uznana za dobrze kontrolowaną w opinii badacza.
9. Uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie przestrzegać wymagań monitorowania bezpieczeństwa badania lub u których przestrzeganie prawdopodobnie będzie suboptymalne.

Kohorta 4A/B:

Kryteria włączenia:

Diagnoza Obie Kohorty

1. Uczestnicy muszą mieć wysoko złośliwego mięsaka kostnego i otrzymać całkowite wycięcie makroskopowe przed rozpoczęciem cyklu 3 terapii MAP. Uczestnicy z dodatnimi marginesami są uprawnieni i mogą otrzymać radioterapię. Obejmuje to nowotwory wtórne.

   o Uwaga: mięsak kostny czaszkowo-twarzowy NIE jest dozwolony.

2. Guz pierwotny był resekcyjny po początkowych 2 cyklach chemioterapii MAP.

3. Uczestnicy muszą mieć wykonane badanie TK klatki piersiowej bez kontrastu i obrazowanie miejsca guza pierwotnego składające się z MRI lub TK dla optymalnej wizualizacji miejsca guza pierwotnego przed kontrolą miejscową. Fizyczne skany i raporty ze skanów muszą być dostępne do przesłania do BCC.

   Uwaga: Dwuprojekcyjne zdjęcia rentgenowskie miejsca guza pierwotnego mogą być wykonane dla uczestników, którzy mają metalową protezę zamiast TK lub MRI, jeśli te modalności obrazowania spowodowałyby znaczący artefakt metalowy;

   Tylko Kohorta A

4. Uczestnik musi mieć słabą odpowiedź na chemioterapię indukcyjną (ci, u których po operacji pozostało 10% lub więcej żywego guza) i zlokalizowany guz.

   Tylko Kohorta B

5. Mieć początkową diagnozę wysokiego stopnia złośliwości przerzutowego mięsaka kostnego kończyn lub osiowego, resekcyjnego według zespołu leczącego.

   o Uwaga: Przerzutowa choroba płucna jest zdefiniowana jako 3 lub więcej zmian >5 mm lub 1 zmiana >1 cm lub biopsją potwierdzona przerzutowa choroba płucna, jeśli nie spełnia tych kryteriów radiograficznych;

6. Brak jednoznacznej progresji choroby przerzutowej i brak dowodów na nową chorobę przerzutową.

7. Po ostatecznej operacji pierwotnej, całkowite usunięcie wszystkich przerzutów lub zaplanowane i uznane za wykonalne całkowite usunięcie.

   Niediagnostyczne kryteria włączenia, Obie Kohorty Wiek

8. Uczestnicy muszą mieć ≥5 lat i ≤40 lat w dniu biopsji diagnostycznej. Poziom sprawności

9. Uczestnicy muszą mieć wynik w skali Lansky'ego lub Karnofsky'ego ≥60. Uczestnicy, których stan sprawności jest niekorzystnie wpływany przez patologiczne złamanie, ale którzy są w stanie poddać się leczeniu, są uprawnieni.

   Poprzednia terapia

10. Uczestnicy muszą ukończyć standardową terapię indukcyjną dla początkowej diagnozy mięsaka kostnego (2 cykle [10 tygodni]) MAP, kontrolę miejscową (operacja, ocena odpowiedzi histologicznej) oraz pooperacyjny 3. cykl (5 tygodni) MAP. Uczestnicy zostaną zrekrutowani po 3. cyklu MAP.

    Wymagania dotyczące funkcji narządów

11. Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność nerek zdefiniowaną:

    • Dla uczestników <17 lat: szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczony za pomocą równania Bedside Schwartz (w jednostkach mL/min/1,73 m²) lub poprzez radioizotopowy GFR ≥70 mL/min/1,73 m². Równanie Bedside Schwartz to: [(0,413) × (wysokość w cm)] / SCr
    • Dla uczestników ≥17 lat: szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta (w jednostkach mL/min/1,73 m²) lub poprzez radioizotopowy GFR ≥70 mL/min/1,73 m². Wzór Cockcrofta i Gaulta to: [(140 - wiek) × (masa w kg) × (0,85 jeśli kobieta)] / (72 × SCr)
    • LUB klirens kreatyniny w 24-godzinnej zbiórce moczu ≥70 mL/min/1,73 m²

12. Prawidłowa czynność serca zdefiniowana jako:

    • Frakcja skrócenia ≥28%, lub
    • Frakcja wyrzutowa ≥50%

13. Prawidłowa czynność wątroby zdefiniowana jako:

    • Całkowita bilirubina ≤1,5 × górna granica normy (ULN) dla wieku
    • SGPT (ALT) <3 × górna granica normy (ULN) dla wieku.
14. Uczestnicy muszą w pełni wyzdrowieć z hematologicznych i supresyjnych efektów poprzedniej chemioterapii na szpik kostny.
15. Uczestnicy w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy i zgodzić się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Uczestniczki karmiące piersią muszą zgodzić się na zaprzestanie karmienia piersią.
16. Od wszystkich uczestników (lub ich przedstawicieli prawnych) musi zostać uzyskana pisemna świadoma zgoda zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i FDA.

Kryteria wyłączenia:

1. BSA <0,25 m²
2. Leki badane: Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują inny lek badany, są wykluczeni z udziału.
3. Leki przeciwnowotworowe: Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie są uprawnieni.
4. Infekcja: Uczestnicy z niekontrolowaną infekcją nie są uprawnieni, dopóki infekcja nie zostanie uznana za dobrze kontrolowaną w opinii badacza.
5. Uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie przestrzegać wymagań monitorowania bezpieczeństwa badania lub u których przestrzeganie prawdopodobnie będzie suboptymalne.