Eflornithine (DFMO) pour le sarcome d'Ewing et l'ostéosarcome

Cohorte 1 :

Critères d'inclusion :

1. Les participants doivent avoir ≥50 ans à l'inclusion.

2. Ewing sarcome confirmé histologiquement réfractaire ou en première ou rechute ultérieure. Confirmation histologique soit au diagnostic initial soit à la progression de la maladie.

   • Rechute : Participants ayant obtenu une RC à un moment donné puis ayant rechuté après/pendant le traitement standard.
   • Réfractaire : Participants n'ayant pas obtenu de RC après le traitement standard ou ayant progressé pendant le traitement standard.
   • Note : Le traitement standard du sarcome d'Ewing comprend une chimiothérapie multi-agents avec un contrôle local consistant en une chirurgie et/ou une radiothérapie.
3. L'étendue de la maladie est jugée par l'équipe soignante comme étant accessible à la réalisation d'un contrôle local définitif (soit une radiothérapie définitive, une chirurgie, ou une combinaison de celles-ci) au moment de l'inclusion dans l'étude (à réaliser après le cycle 2 défini par le protocole).
4. Les participants peuvent s'inscrire à tout moment pendant le cycle 1 ou 2, avant le contrôle local, à condition qu'ils aient reçu le même traitement pendant les cycles 1 et 2 que celui prescrit dans ce protocole.

5. Maladie en rechute ou réfractaire, incluant au moins un des éléments suivants :

   • Tumeur visible par TDM ou IRM
   • TEP-FDG positive pour la maladie
   • Biopsie/aspiration de moelle osseuse positive pour la maladie

   Exigences de fonction organique :

6. Les participants doivent avoir une fonction rénale adéquate définie comme :

   • Pour les participants < 17 ans : débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) calculé à partir de l'équation de Schwartz au lit (en mL/min/1,73 m²) ou via la DFG isotopique ≥ 70 mL/min/1,73 m². L'équation de Schwartz au lit est : [(0,413) x (Taille en cm)] / SCr
   • Pour les participants ≥17 ans : débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) calculé à partir de la formule de Cockcroft et Gault (en mL/min/1,73 m²) ou via la DFG isotopique ≥ 70 mL/min/1,73 m². La formule de Cockcroft et Gault est : [(140-âge) x (Poids en kg) x (0,85 si femme)] / (72 x SCr)
   • OU une clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures ≥ 70 mL/min/1,73 m²

7. Fonction hépatique adéquate définie comme :

   1. Bilirubine totale ≤1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge, et
   2. SGPT (ALT) <3 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge (sauf pour les participants avec métastases hépatiques qui peuvent être inclus si ALT < 5 fois la LSN pour l'âge).

8. Fonction cardiaque adéquate définie comme :

   1. Fraction de raccourcissement ≥27% ou
   2. Fraction d'éjection ≥50%
9. Les participants doivent avoir complètement récupéré des effets hématologiques et de suppression de la moelle osseuse de la chimiothérapie antérieure.
10. Les participants doivent avoir un score à l'échelle de jeu de Lansky ou à l'échelle de performance de Karnofsky ≥ 60.
11. Les participants en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif et accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace. Les participantes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement.
12. Un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et de la FDA doit être obtenu de tous les participants (ou du représentant légal des participants).

Critères d'exclusion :

1. SCA <0,25 m²
2. Participants avec une maladie SNC actuelle.
3. Médicaments expérimentaux : Les participants recevant actuellement un autre médicament expérimental sont exclus de la participation.
4. Agents anticancéreux : Les participants recevant actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
5. Infection : Les participants ayant une infection non contrôlée ne sont pas éligibles jusqu'à ce que l'infection soit jugée bien contrôlée selon l'opinion de l'investigateur.
6. Les participants qui, selon l'opinion de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de sécurité de l'étude, ou chez qui la conformité est susceptible d'être sous-optimale, doivent être exclus.

Cohorte 2 :

Critères d'inclusion :

• Âge

  1. Les participants doivent avoir ≥50 ans à l'inclusion.

     Note :

     • Les nourrissons et les jeunes enfants sont éligibles pour cette étude, cependant, les médecins traitants et la famille doivent être prêts à délivrer un contrôle local adéquat comme requis dans cette étude (voir les directives chirurgicales et d'imagerie du BCC).

     Diagnostic

  2. Participants avec diagnostic histologique (par le pathologiste institutionnel) de sarcome d'Ewing nouvellement diagnostiqué ou de tumeur neuroectodermique périphérique primitive (PNET) survenant dans l'os ou les tissus mous et avec maladie métastatique impliquant le poumon, l'os, la moelle osseuse, ou un autre site métastatique.

     Pour les besoins de cette étude, la maladie métastatique est définie comme un ou plusieurs des éléments suivants :

     • Lésions qui sont discontinues de la tumeur primaire, ne sont pas des ganglions lymphatiques régionaux, et ne partagent pas un os ou une cavité corporelle avec la tumeur primaire. Les lésions de saut dans le même os que la tumeur primaire ne constituent pas une maladie métastatique. Les lésions de saut dans un os adjacent sont considérées comme des métastases osseuses. S'il y a un doute quant à savoir si les lésions sont métastatiques, une biopsie de ces lésions doit être réalisée.
     • Épanchement pleural controlatéral et/ou nodules pleuraux controlatéraux.
     • Atteinte ganglionnaire distante.

     • Les participants avec des nodules pulmonaires sont considérés comme ayant une maladie métastatique si le participant a :

       • Nodule solitaire ≥0,5 cm ou nodules multiples de ≥0,3 cm sauf si la lésion est biopsiée et négative pour la tumeur ;
       • Les participants avec un nodule solitaire <0,5 cm ou des nodules multiples <0,3 cm ne sont pas considérés comme ayant des métastases pulmonaires à moins qu'une biopsie ne documente la tumeur.
     • La maladie métastatique de la moelle osseuse est basée sur des preuves morphologiques de sarcome d'Ewing basées sur les colorations H&E. En l'absence de preuve morphologique d'atteinte médullaire sur H&E, les participants avec une atteinte de la moelle osseuse détectée UNIQUEMENT par cytométrie en flux, RT-PCR, FISH, ou immunohistochimie ne seront PAS considérés comme ayant une atteinte clinique de la moelle osseuse pour les besoins de cette étude.

     Pour les participants qui ont un TEP-FDG positif à l'inclusion dans l'étude, une biopsie de moelle osseuse bilatérale sera requise à l'entrée dans l'étude. Si une biopsie de moelle osseuse est requise, l'approche suggérée pour les participants avec de grosses tumeurs pelviennes pour lesquelles une biopsie de moelle osseuse de la crête iliaque postérieure traverserait la tumeur est de réaliser plutôt 2 biopsies de moelle du côté controlatéral (soit 2 biopsies postérieures ou une postérieure et une antérieure).

     • Métastases osseuses : Cette étude utilise des TEP-FDG du corps entier pour dépister les participants pour les métastases osseuses. Les zones suspectes de métastases osseuses basées sur les TEP-FDG nécessitent une imagerie anatomique de confirmation par IRM ou TDM (TEP/TDM ou TEP/IRM du corps entier acceptables). Les scintigraphies osseuses au technétium du corps entier peuvent être réalisées à la discrétion de l'investigateur et ne sont pas requises. Pour les participants sans autres sites de maladie métastatique dont le seul site métastatique pour se qualifier pour l'entrée dans l'étude est une seule zone suspecte de métastase osseuse identifiée par TEP-FDG, une biopsie de confirmation ou une preuve d'imagerie anatomique d'une masse des tissus mous associée à ce site est requise pour l'entrée dans l'étude.

     Traitement antérieur

  3. Les participants doivent avoir terminé 6 cycles de thérapie d'induction avec VDC/IE selon le standard de soins américain (incluant les modifications standard). Les participants s'inscriront après le 6e cycle avant le contrôle local.

     Exigences de fonction organique

  4. Fonction rénale adéquate définie comme :

     • Pour les participants < 17 ans : débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) calculé à partir de l'équation de Schwartz au lit (en mL/min/1,73 m²) ou via la DFG isotopique ≥ 70 mL/min/1,73 m². L'équation de Schwartz au lit est : [(0,413) x (Taille en cm)] / SCr
     • Pour les participants ≥17 ans : débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) calculé à partir de la formule de Cockcroft et Gault (en mL/min/1,73 m²) ou via la DFG isotopique ≥ 70 mL/min/1,73 m². La formule de Cockcroft et Gault est : [(140-âge) x (Poids en kg) x (0,85 si femme)] / (72 x SCr)
     • OU une clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures ≥ 70 mL/min/1,73 m²

  5. Fonction hépatique adéquate définie comme :

     • Bilirubine totale ≤1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge, et
     • SGPT (ALT) <3 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge (sauf pour les participants avec métastases hépatiques qui peuvent être inclus si ALT < 5 fois la LSN pour l'âge).

  6. Fonction cardiaque adéquate définie comme :

     • Fraction de raccourcissement ≥27% ou
     • Fraction d'éjection ≥50%
  7. Les participants doivent avoir complètement récupéré des effets hématologiques et de suppression de la moelle osseuse de la chimiothérapie antérieure.
  8. Les participants doivent avoir un score à l'échelle de jeu de Lansky ou à l'échelle de performance de Karnofsky ≥ 60.
  9. Les participants en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif et accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace. Les participantes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement.
  10. Un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et de la FDA doit être obtenu de tous les participants (ou du représentant légal des participants).

Critères d'exclusion :

1. SCA <0,25 m²
2. Médicaments expérimentaux : Les participants recevant actuellement un autre médicament expérimental sont exclus de la participation.
3. Agents anticancéreux : Les participants recevant actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
4. Participants avec une atteinte ganglionnaire régionale comme seul site de maladie au-delà de la tumeur primaire.
5. Participants dont les tumeurs primaires surviennent dans les tissus mous intraduraux (par exemple, cerveau et moelle épinière).
6. Participants avec une maladie SNC actuelle
7. Infection : Les participants ayant une infection non contrôlée ne sont pas éligibles jusqu'à ce que l'infection soit jugée bien contrôlée selon l'opinion de l'investigateur.
8. Les participants qui, selon l'opinion de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de sécurité de l'étude, ou chez qui la conformité est susceptible d'être sous-optimale, doivent être exclus.

Cohorte 3 :

Critères d'inclusion :

• Âge

  1. Les participants doivent avoir moins de 30 ans à l'inclusion.

     Diagnostic

  2. Les participants doivent avoir un diagnostic histologique d'ostéosarcome au diagnostic initial.

  3. Les participants doivent avoir eu au moins un épisode de récidive de la maladie dans les poumons sans limitation sur le nombre d'épisodes de récidive tant qu'ils répondent aux critères suivants :

     • Résection chirurgicale de tous les sites possibles de métastases pulmonaires suspectées afin d'obtenir une rémission complète dans les 4 semaines précédant l'inclusion dans l'étude*
     • Confirmation pathologique de métastases d'au moins un des sites réséqués.
     • Pas de récidive locale ou de maladie métastatique ailleurs. *Pour les participants avec des métastases pulmonaires bilatérales, la résection doit être réalisée des deux poumons et l'inclusion dans l'étude doit être dans les 4 semaines suivant la date de la dernière chirurgie pulmonaire. Aucune preuve de maladie métastatique pulmonaire ; les participants peuvent n'avoir aucun nodule pulmonaire visible supérieur à 3 mm, et ne sont pas considérés comme ayant une maladie.

     Note : Si des modifications liées à la chirurgie telles que l'atélectasie sont observées sur la TDM post-opératoire, les participants resteront éligibles à l'inclusion tant que le chirurgien opérant estime que tous les sites de métastases ont été réséqués. Les participants avec des marges microscopiques positives seront éligibles à l'inclusion.

     Niveau de performance

  4. Les participants doivent avoir un score à l'échelle de jeu de Lansky ou à l'échelle de performance de Karnofsky ≥ 60.

     Délai depuis le traitement antérieur

  5. Les participants doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude.

     • Thérapie anticancéreuse myélosuppressive : Ne doit pas avoir été reçue dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude (4 semaines si nitrosourée antérieure).
     • Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours depuis la fin du traitement avec un agent biologique.
     • Radiothérapie (RT) : ≥2 semaines pour la RT palliative locale (petit champ) ; ≥6 semaines doivent s'être écoulées si RT craniospinale antérieure ou si ≥50% d'irradiation du bassin ; ≥6 semaines doivent s'être écoulées si autre irradiation substantielle de la moelle osseuse.
     • Chirurgie : ≥2 semaines depuis la dernière chirurgie majeure, y compris la métastasectomie pulmonaire, à l'exclusion de la pose d'une voie centrale et des biopsies par aiguille ou ouvertes mineures.

     Exigences de fonction organique

  6. Hématologique :

     • Numération plaquettaire ≥50 000/µL sans transfusion dans les 7 derniers jours
     • Hgb ≥8,5 sans transfusion dans les 7 derniers jours

  7. Fonction rénale adéquate définie comme :

     • Pour les participants < 17 ans : débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) calculé à partir de l'équation de Schwartz au lit (en mL/min/1,73 m²) ou via la DFG isotopique ≥ 70 mL/min/1,73 m². L'équation de Schwartz au lit est : [(0,413) x (Taille en cm)] / SCr
     • Pour les participants ≥17 ans : débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) calculé à partir de la formule de Cockcroft et Gault (en mL/min/1,73 m²) ou via la DFG isotopique ≥ 70 mL/min/1,73 m². La formule de Cockcroft et Gault est : [(140-âge) x (Poids en kg) x (0,85 si femme)] / (72 x SCr)
     • OU une clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures ≥ 70 mL/min/1,73 m²

  8. Fonction hépatique adéquate définie comme :

     • Bilirubine totale ≤1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge.
     • SGPT (ALT) <3 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge.

  9. Fonction cardiaque adéquate définie comme :

     • Fraction de raccourcissement ≥27%, ou
     • Fraction d'éjection ≥50%.

  10. Fonction pulmonaire adéquate définie comme :

      o Aucune preuve de dyspnée au repos, aucun antécédent d'intolérance à l'exercice, et une oxymétrie de pouls >94%.

  11. Les participants en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif et accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace. Les participantes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement.
  12. Un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et de la FDA doit être obtenu de tous les participants (ou du représentant légal des participants).

Critères d'exclusion :

1. SCA <0,25 m²
2. Médicaments expérimentaux : Les participants recevant actuellement un autre médicament expérimental sont exclus de la participation.
3. Agents anticancéreux : Les participants recevant actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
4. Participants avec des métastases osseuses distantes au diagnostic initial ou à toute rechute ultérieure (les participants avec seulement des lésions de saut seront éligibles).

5. Participants avec une récidive locale et pulmonaire concomitante au moment de l'épisode le plus récent de récidive de la maladie précédant l'inclusion.

   Note : les participants qui ont eu une récidive locale précédemment qui a été traitée puis ont présenté une récidive pulmonaire isolée et ont satisfait aux critères de résection chirurgicale mentionnés ci-dessus seront éligibles (voir CI #3 ci-dessus).

6. Participants avec une maladie réfractaire primaire avec progression de la tumeur primaire lors du traitement initial.
7. Participants avec d'autres sites de métastases extra-pulmonaires au moment de tout épisode de récidive de la maladie précédant l'inclusion.
8. Infection : Les participants ayant une infection non contrôlée ne sont pas éligibles jusqu'à ce que l'infection soit jugée bien contrôlée selon l'opinion de l'investigateur.
9. Les participants qui, selon l'opinion de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de sécurité de l'étude, ou chez qui la conformité est susceptible d'être sous-optimale.

Cohorte 4A/B :

Critères d'inclusion :

Diagnostic pour les deux cohortes

1. Les participants doivent avoir un ostéosarcome de haut grade et avoir reçu une résection totale macroscopique avant le début du cycle 3 de thérapie MAP. Les participants avec des marges positives sont éligibles et peuvent recevoir une radiothérapie. Cela inclut les tumeurs malignes secondaires.

   o Note : l'ostéosarcome craniofacial n'est PAS autorisé.

2. La tumeur primaire était résécable après les 2 cycles initiaux de chimiothérapie MAP.

3. Les participants doivent avoir eu une TDM thoracique sans contraste et une imagerie du site tumoral primaire consistant en une IRM ou une TDM pour une visualisation optimale du site tumoral primaire avant le contrôle local. Les images et rapports de scanner doivent être disponibles pour soumission au BCC.

   Note : Des radiographies simples à deux incidences du site tumoral primaire peuvent être réalisées pour les participants qui ont un implant prothétique métallique au lieu d'une TDM ou IRM si un artefact métallique significatif se produirait avec ces modalités d'imagerie ;

   Cohorte A uniquement

4. Le participant doit avoir une mauvaise réponse à la chimiothérapie d'induction (ceux avec 10% ou plus de tumeur viable restante après chirurgie) et une tumeur localisée.

   Cohorte B uniquement

5. Avoir un diagnostic initial d'ostéosarcome métastatique de haut grade des extrémités ou axial résécable selon l'équipe soignante.

   o Note : La maladie métastatique pulmonaire est définie comme 3 lésions ou plus >5 mm ou 1 lésion >1 cm ou une maladie métastatique pulmonaire prouvée par biopsie si ces critères radiographiques ne sont pas remplis ;

6. Aucune progression définie de la maladie métastatique et aucune preuve de nouvelle maladie métastatique.

7. Après la chirurgie primaire définitive, ablation complète de toutes les métastases ou ablation complète planifiée et jugée réalisable.

   Critères d'inclusion non diagnostiques, pour les deux cohortes Âge

8. Les participants doivent avoir ≥5 ans et ≤40 ans à la date de la biopsie diagnostique. Niveau de performance

9. Les participants doivent avoir un score à l'échelle de jeu de Lansky ou à l'échelle de performance de Karnofsky ≥ 60. Les participants dont l'état de performance est affecté négativement par une fracture pathologique mais qui sont capables de subir un traitement sont éligibles.

   Traitement antérieur

10. Les participants doivent avoir terminé la thérapie d'induction standard pour le diagnostic initial d'ostéosarcome (2 cycles [10 semaines]) de MAP, contrôle local (chirurgie, évaluation de la réponse histologique), et un 3e cycle post-chirurgical (5 semaines) de MAP. Les participants s'inscriront après le 3e cycle de MAP.

    Exigences de fonction organique

11. Les participants doivent avoir une fonction rénale adéquate définie :

    • Pour les participants < 17 ans : débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) calculé à partir de l'équation de Schwartz au lit (en mL/min/1,73 m²) ou via la DFG isotopique ≥ 70 mL/min/1,73 m². L'équation de Schwartz au lit est : [(0,413) x (Taille en cm)] / SCr
    • Pour les participants ≥17 ans : débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) calculé à partir de la formule de Cockcroft et Gault (en mL/min/1,73 m²) ou via la DFG isotopique ≥ 70 mL/min/1,73 m². La formule de Cockcroft et Gault est : [(140-âge) x (Poids en kg) x (0,85 si femme)] / (72 x SCr)
    • OU une clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures ≥ 70 mL/min/1,73 m²

12. Fonction cardiaque adéquate définie comme :

    • Fraction de raccourcissement ≥28%, ou
    • Fraction d'éjection ≥50%

13. Fonction hépatique adéquate définie comme :

    • Bilirubine totale ≤1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
    • SGPT (ALT) <3 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge.
14. Les participants doivent avoir complètement récupéré des effets hématologiques et de suppression de la moelle osseuse de la chimiothérapie antérieure.
15. Les participants en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif et accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace. Les participantes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement.
16. Un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et de la FDA doit être obtenu de tous les participants (ou du représentant légal des participants).

Critères d'exclusion :

1. SCA <0,25 m²
2. Médicaments expérimentaux : Les participants recevant actuellement un autre médicament expérimental sont exclus de la participation.
3. Agents anticancéreux : Les participants recevant actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
4. Infection : Les participants ayant une infection non contrôlée ne sont pas éligibles jusqu'à ce que l'infection soit jugée bien contrôlée selon l'opinion de l'investigateur.
5. Les participants qui, selon l'opinion de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de sécurité de l'étude, ou chez qui la conformité est susceptible d'être sous-optimale.