Eflornithine (DFMO) per il Sarcoma di Ewing e l'Osteosarcoma

Cohort 1:

Criteri di inclusione:

1. I partecipanti devono avere un'età ≥50 anni al momento dell'arruolamento.

2. Sarcoma di Ewing confermato istologicamente che sia refrattario o in prima o successiva ricaduta. La conferma istologica può avvenire al momento della diagnosi iniziale o della progressione della malattia.

   • Ricaduta: Partecipanti che hanno raggiunto una RC in qualsiasi momento e poi hanno avuto una ricaduta durante/dopo la terapia standard.
   • Refrattario: Partecipanti che non hanno raggiunto una RC dopo la terapia standard o che hanno avuto una progressione durante la terapia standard.
   • Nota: La terapia standard per il sarcoma di Ewing include chemioterapia multi-agente con controllo locale costituito da chirurgia e/o radioterapia.
3. L'estensione della malattia è giudicata dal team curante idonea per la somministrazione di un controllo locale definitivo (radioterapia definitiva, chirurgia o una combinazione di queste) al momento dell'arruolamento nello studio (da completare dopo il ciclo 2 definito dal protocollo).
4. I partecipanti possono arruolarsi in qualsiasi momento durante il ciclo 1 o 2, prima del controllo locale, purché abbiano ricevuto lo stesso trattamento durante i cicli 1 e 2 come prescritto in questo protocollo.

5. Malattia recidivata o refrattaria, inclusa almeno una delle seguenti:

   • Tumore rilevato da TC o RM
   • FDG-PET positivo per malattia
   • Biopsia/aspirato midollare positivo per malattia

   Requisiti di funzionalità d'organo:

6. I partecipanti devono avere una funzione renale adeguata definita come:

   • Per partecipanti <17 anni: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata dall'equazione di Schwartz bedside (in unità di mL/min/1.73 m2) o tramite GFR radioisotopica di ≥70 mL/min/1.73 m2. L'equazione di Schwartz bedside è: [(0.413) X (Altezza in cm)] / SCr
   • Per partecipanti ≥17 anni: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata dalla formula di Cockcroft e Gault (in unità di mL/min/1.73 m2) o tramite GFR radioisotopica di ≥70 mL/min/1.73 m2. La formula di Cockcroft e Gault è: [(140-età) x (Peso in kg) x (0.85 se femmina)] / (72 x SCr)
   • O una clearance della creatinina urinaria delle 24 ore ≥70 mL/min/1.73 m2

7. Funzionalità epatica adeguata definita come:

   1. Bilirubina totale ≤1.5 x limite superiore del normale (ULN) per età, e
   2. SGPT (ALT) <3 x limite superiore del normale (ULN) per età (tranne per i partecipanti con metastasi epatiche che possono arruolarsi se ALT <5 volte ULN per età).

8. Funzionalità cardiaca adeguata definita come:

   1. Frazione di accorciamento ≥27% o
   2. Frazione di eiezione ≥50%
9. I partecipanti devono essersi completamente ripresi dagli effetti ematologici e di soppressione midollare della chemioterapia precedente.
10. I partecipanti devono avere un punteggio sulla Scala di Lansky o sulla Scala di Karnofsky ≥60.
11. I partecipanti in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace. I partecipanti che allattano devono accettare di interrompere l'allattamento al seno.
12. Deve essere ottenuto il consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e della FDA da tutti i partecipanti (o dal loro rappresentante legale).

Criteri di esclusione:

1. BSA di <0.25 m2
2. Partecipanti con malattia del SNC attuale.
3. Farmaci sperimentali: I partecipanti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale sono esclusi dalla partecipazione.
4. Agenti antitumorali: I partecipanti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
5. Infezione: I partecipanti che hanno un'infezione non controllata non sono idonei finché l'infezione non è giudicata ben controllata secondo l'opinione dello sperimentatore.
6. I partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio, o in cui la compliance è probabile che sia subottimale, devono essere esclusi.

Cohort 2:

Criteri di inclusione:

• Età

  1. I partecipanti devono avere un'età ≥50 anni al momento dell'arruolamento.

     Nota:

     • Neonati e bambini piccoli sono idonei per questo studio, tuttavia, i medici curanti e la famiglia devono essere preparati a fornire un controllo locale adeguato come richiesto in questo studio (vedere Linee guida chirurgiche e di imaging BCC).

     Diagnosi

  2. Partecipanti con diagnosi istologica (da patologo istituzionale) di sarcoma di Ewing di nuova diagnosi o tumore neuroectodermico primitivo periferico (PNET) originato da osso o tessuti molli e con malattia metastatica che coinvolge polmone, osso, midollo osseo o altri siti metastatici.

     Ai fini di questo studio, la malattia metastatica è definita come una o più delle seguenti:

     • Lesioni che sono discontinue dal tumore primario, non sono linfonodi regionali e non condividono un osso o una cavità corporea con il tumore primario. Lesioni skip nello stesso osso del tumore primario non costituiscono malattia metastatica. Lesioni skip in un osso adiacente sono considerate metastasi ossee. Se c'è qualsiasi dubbio se le lesioni siano metastatiche, dovrebbe essere eseguita una biopsia di quelle lesioni.
     • Versamento pleurico controlaterale e/o noduli pleurici controlaterali.
     • Coinvolgimento linfonodale distante.

     • I partecipanti con noduli polmonari sono considerati avere malattia metastatica se il partecipante ha:

       • Nodulo solitario ≥0.5 cm o noduli multipli di ≥0.3 cm a meno che la lesione non sia bioptata e negativa per tumore;
       • Partecipanti con nodulo solitario <0.5 cm o noduli multipli <0.3 cm non sono considerati avere metastasi polmonari a meno che la biopsia documenti tumore.
     • La malattia metastatica del midollo osseo si basa sull'evidenza morfologica di sarcoma di Ewing basata sulle colorazioni H&E. In assenza di evidenza morfologica di coinvolgimento midollare su H&E, i partecipanti con coinvolgimento del midollo osseo rilevato SOLO da citometria a flusso, RT PCR, FISH o immunoistochimica NON saranno considerati avere coinvolgimento midollare clinico ai fini di questo studio.

     Per i partecipanti che hanno una scansione FDG-PET positiva al momento dell'arruolamento nello studio, sarà richiesta una biopsia midollare bilaterale all'ingresso nello studio. Se è richiesta una biopsia midollare, l'approccio suggerito per i partecipanti con grandi tumori pelvici in cui una biopsia midollare della cresta iliaca posteriore attraverserebbe il tumore è invece sottoporsi a 2 biopsie midollari sul lato controlaterale (2 biopsie posteriori o una posteriore e una anteriore).

     • Metastasi ossee: Questo studio utilizza scansioni FDG-PET total body per screening dei partecipanti per metastasi ossee. Le aree sospette per metastasi ossee basate su scansioni FDG-PET richiedono imaging anatomico confermativo con RM o TC (scansione FDG-PET/CT total body o FDG-PET/MR accettabile). Le scintigrafie ossee total body con tecnezio possono essere eseguite a discrezione dello sperimentatore e non sono richieste. Per i partecipanti senza altri siti di malattia metastatica il cui unico sito metastatico per qualificarsi all'ingresso nello studio è una singola area sospetta per metastasi ossea identificata da FDG-PET, è richiesta per l'ingresso nello studio una biopsia confermativa o evidenza di imaging anatomico di una massa dei tessuti molli associata in quel sito.

     Terapia precedente

  3. I partecipanti devono aver completato 6 cicli di terapia di induzione con VDC/IE secondo lo standard di cura statunitense (incluse modifiche standard). I partecipanti si arruoleranno dopo il 6° ciclo prima del controllo locale.

     Requisiti di funzionalità d'organo

  4. Funzionalità renale adeguata definita come:

     • Per partecipanti <17 anni: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata dall'equazione di Schwartz bedside (in unità di mL/min/1.73 m2) o tramite GFR radioisotopica di ≥70 mL/min/1.73 m2. L'equazione di Schwartz bedside è: [(0.413) X (Altezza in cm)] / SCr
     • Per partecipanti ≥17 anni: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata dalla formula di Cockcroft e Gault (in unità di mL/min/1.73 m2) o tramite GFR radioisotopica di ≥70 mL/min/1.73 m2. La formula di Cockcroft e Gault è: [(140-età) x (Peso in kg) x (0.85 se femmina)] / (72 x SCr)
     • O una clearance della creatinina urinaria delle 24 ore ≥70 mL/min/1.73 m2

  5. Funzionalità epatica adeguata definita come:

     • Bilirubina totale ≤1.5 x limite superiore del normale (ULN) per età, e
     • SGPT (ALT) <3 x limite superiore del normale (ULN) per età (tranne per i partecipanti con metastasi epatiche che possono arruolarsi se ALT <5 volte ULN per età).

  6. Funzionalità cardiaca adeguata definita come:

     • Frazione di accorciamento ≥27% o
     • Frazione di eiezione ≥50%
  7. I partecipanti devono essersi completamente ripresi dagli effetti ematologici e di soppressione midollare della chemioterapia precedente.
  8. I partecipanti devono avere un punteggio sulla Scala di Lansky o sulla Scala di Karnofsky ≥60.
  9. I partecipanti in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace. I partecipanti che allattano devono accettare di interrompere l'allattamento al seno.
  10. Deve essere ottenuto il consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e della FDA da tutti i partecipanti (o dal loro rappresentante legale).

Criteri di esclusione:

1. BSA di <0.25 m2
2. Farmaci sperimentali: I partecipanti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale sono esclusi dalla partecipazione.
3. Agenti antitumorali: I partecipanti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
4. Partecipanti con coinvolgimento linfonodale regionale come unico sito di malattia oltre il tumore primario.
5. Partecipanti i cui tumori primari originano nei tessuti molli intra-durali (es. cervello e midollo spinale).
6. Partecipanti con malattia del SNC attuale
7. Infezione: I partecipanti che hanno un'infezione non controllata non sono idonei finché l'infezione non è giudicata ben controllata secondo l'opinione dello sperimentatore.
8. I partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio, o in cui la compliance è probabile che sia subottimale, devono essere esclusi.

Cohort 3:

Criteri di inclusione:

• Età

  1. I partecipanti devono avere un'età inferiore a 30 anni al momento dell'arruolamento.

     Diagnosi

  2. I partecipanti devono avere diagnosi istologica di osteosarcoma alla diagnosi originale.

  3. I partecipanti devono aver avuto almeno un episodio di recidiva di malattia nei polmoni senza limitazione sul numero di episodi di recidiva purché soddisfino i seguenti criteri:

     • Resezione chirurgica di tutti i possibili siti di sospette metastasi polmonari al fine di raggiungere una remissione completa entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio*
     • Conferma patologica di metastasi da almeno uno dei siti resecati.
     • Nessuna recidiva locale o malattia metastatica altrove. *Per i partecipanti con metastasi polmonari bilaterali, la resezione deve essere eseguita da entrambi i polmoni e l'arruolamento nello studio deve avvenire entro 4 settimane dalla data dell'ultima chirurgia polmonare. Nessuna evidenza di malattia metastatica polmonare; i partecipanti possono non avere noduli polmonari visibili maggiori di 3 mm, e non considerati malattia.

     Nota: Se alterazioni correlate alla chirurgia come atelettasia sono visibili sulla TC post-operatoria, i partecipanti rimarranno idonei ad arruolarsi purché il chirurgo operatore ritenga che tutti i siti di metastasi siano stati resecati. I partecipanti con margini microscopici positivi saranno idonei ad arruolarsi.

     Livello di performance

  4. I partecipanti devono avere un punteggio sulla Scala di Lansky o sulla Scala di Karnofsky ≥60.

     Tempi dalla terapia precedente

  5. I partecipanti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutta la chemioterapia, immunoterapia o radioterapia precedente prima di entrare in questo studio.

     • Terapia antitumorale mielosoppressiva: Non deve essere stata ricevuta entro 2 settimane dall'ingresso nello studio (4 settimane se precedente nitrosourea).
     • Agente biologico (agente antineoplastico): Almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico.
     • Radioterapia (RT): ≥2 settimane per RT palliativa locale (piccolo campo); ≥6 settimane devono essere trascorse se precedente RT craniospinale o se ≥50% radiazione del bacino; ≥6 settimane devono essere trascorse se altra radiazione midollare sostanziale.
     • Chirurgia: ≥2 settimane dall'ultima chirurgia maggiore, inclusa metastasectomia polmonare, con esclusione del posizionamento di catetere centrale e biopsie con ago o piccole biopsie aperte.

     Requisiti di funzionalità d'organo

  6. Ematologici:

     • Conta piastrinica ≥50,000/μL senza trasfusione nelle ultime 7 giorni
     • Hgb ≥8.5 senza trasfusione nelle ultime 7 giorni

  7. Funzionalità renale adeguata definita come:

     • Per partecipanti <17 anni: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata dall'equazione di Schwartz bedside (in unità di mL/min/1.73 m2) o tramite GFR radioisotopica di ≥70 mL/min/1.73 m2. L'equazione di Schwartz bedside è: [(0.413) X (Altezza in cm)] / SCr
     • Per partecipanti ≥17 anni: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata dalla formula di Cockcroft e Gault (in unità di mL/min/1.73 m2) o tramite GFR radioisotopica di ≥70 mL/min/1.73 m2. La formula di Cockcroft e Gault è: [(140-età) x (Peso in kg) x (0.85 se femmina)] / (72 x SCr)
     • O una clearance della creatinina urinaria delle 24 ore ≥70 mL/min/1.73 m2

  8. Funzionalità epatica adeguata definita come:

     • Bilirubina totale ≤1.5 x limite superiore del normale (ULN) per età.
     • SGPT (ALT) <3 x limite superiore del normale (ULN) per età.

  9. Funzionalità cardiaca adeguata definita come:

     • Frazione di accorciamento ≥27%, o
     • Frazione di eiezione ≥50%.

  10. Funzionalità polmonare adeguata definita come:

      o Nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna storia di intolleranza all'esercizio, e una pulsossimetria >94%.

  11. I partecipanti in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace. I partecipanti che allattano devono accettare di interrompere l'allattamento al seno.
  12. Deve essere ottenuto il consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e della FDA da tutti i partecipanti (o dal loro rappresentante legale).

Criteri di esclusione:

1. BSA di <0.25 m2
2. Farmaci sperimentali: I partecipanti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale sono esclusi dalla partecipazione.
3. Agenti antitumorali: I partecipanti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
4. Partecipanti con metastasi ossee distanti alla diagnosi originale o qualsiasi successiva ricaduta (i partecipanti con solo lesioni skip saranno idonei).

5. Partecipanti con recidiva locale e polmonare concomitante al momento dell'episodio più recente di recidiva di malattia precedente l'arruolamento.

   Nota: i partecipanti che hanno avuto una recidiva locale precedentemente che è stata trattata e poi si sono presentati con una recidiva polmonare isolata e hanno soddisfatto i criteri di resezione chirurgica sopra indicati saranno idonei (vedere IC #3 sopra).

6. Partecipanti con malattia primaria refrattaria con progressione del tumore primario sulla terapia iniziale.
7. Partecipanti con altri siti di metastasi extra-polmonari al momento di qualsiasi episodio di recidiva di malattia precedente l'arruolamento.
8. Infezione: I partecipanti che hanno un'infezione non controllata non sono idonei finché l'infezione non è giudicata ben controllata secondo l'opinione dello sperimentatore.
9. I partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio, o in cui la compliance è probabile che sia subottimale.

Cohort 4A/B:

Criteri di inclusione:

Diagnosi Entrambe le Cohort

1. I partecipanti devono avere osteosarcoma di alto grado e aver ricevuto resezione totale macroscopica prima dell'inizio della terapia MAP del ciclo 3. I partecipanti con margini positivi sono idonei e possono ricevere radioterapia. Questo include neoplasie secondarie.

   o Nota: l'osteosarcoma craniofacciale NON è consentito.

2. Il tumore primario era resecabile dopo i 2 cicli iniziali di chemioterapia MAP.

3. I partecipanti devono aver avuto una TC toracica senza mezzo di contrasto e imaging del sito del tumore primario costituito da una RM o TC per una visualizzazione ottimale del sito del tumore primario prima del controllo locale. Le scansioni fisiche e i referti delle scansioni devono essere disponibili per la sottomissione a BCC.

   Nota: Radiografie semplici a due proiezioni del sito del tumore primario possono essere eseguite per i partecipanti che hanno un impianto protesico metallico invece di TC o RM se si verificherebbe un significativo artefatto da metallo con quelle modalità di imaging;

   Solo Cohort A

4. Il partecipante deve avere una scarsa risposta alla chemioterapia di induzione (quelli con il 10% o più di tumore vitale rimanente dopo la chirurgia) e tumore localizzato.

   Solo Cohort B

5. Avere una diagnosi iniziale di osteosarcoma metastatico di alto grado degli arti o assiale resecabile dal team curante.

   o Nota: La malattia metastatica polmonare è definita come 3 o più lesioni >5 mm o 1 lesione >1 cm o malattia metastatica polmonare provata da biopsia se non soddisfa questi criteri radiografici;

6. Nessuna progressione definitiva della malattia metastatica e nessuna evidenza di nuova malattia metastatica.

7. Seguendo la chirurgia primaria definitiva, rimozione completa di tutte le metastasi o rimozione completa pianificata e ritenuta fattibile.

   Criteri di inclusione non diagnostici, Entrambe le Cohort Età

8. I partecipanti devono avere ≥5 anni e ≤40 anni alla data della biopsia diagnostica. Livello di performance

9. I partecipanti devono avere un punteggio sulla Scala di Lansky o sulla Scala di Karnofsky ≥60. I partecipanti il cui stato di performance è influenzato negativamente da una frattura patologica ma che sono in grado di sottoporsi al trattamento sono idonei.

   Terapia precedente

10. I partecipanti devono aver completato la terapia di induzione standard per la diagnosi iniziale di osteosarcoma (2 cicli [10 settimane]) di MAP, Controllo locale (chirurgia, valutazione della risposta istologica), e un 3° ciclo post-chirurgia (5 settimane) di MAP. I partecipanti si arruoleranno dopo il 3° ciclo di MAP.

    Requisiti di funzionalità d'organo

11. I partecipanti devono avere una funzione renale adeguata definita:

    • Per partecipanti <17 anni: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata dall'equazione di Schwartz bedside (in unità di mL/min/1.73 m2) o tramite GFR radioisotopica di ≥70 mL/min/1.73 m2. L'equazione di Schwartz bedside è: [(0.413) X (Altezza in cm)] / SCr
    • Per partecipanti ≥17 anni: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata dalla formula di Cockcroft e Gault (in unità di mL/min/1.73 m2) o tramite GFR radioisotopica di ≥70 mL/min/1.73 m2. La formula di Cockcroft e Gault è: [(140-età) x (Peso in kg) x (0.85 se femmina)] / (72 x SCr)
    • O una clearance della creatinina urinaria delle 24 ore ≥70 mL/min/1.73 m2

12. Funzionalità cardiaca adeguata definita come:

    • Frazione di accorciamento ≥28%, o
    • Frazione di eiezione ≥50%

13. Funzionalità epatica adeguata definita come:

    • Bilirubina totale ≤1.5 x limite superiore del normale (ULN) per età
    • SGPT (ALT) <3 x limite superiore del normale (ULN) per età.
14. I partecipanti devono essersi completamente ripresi dagli effetti ematologici e di soppressione midollare della chemioterapia precedente.
15. I partecipanti in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace. I partecipanti che allattano devono accettare di interrompere l'allattamento al seno.
16. Deve essere ottenuto il consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e della FDA da tutti i partecipanti (o dal loro rappresentante legale).

Criteri di esclusione:

1. BSA di <0.25 m2
2. Farmaci sperimentali: I partecipanti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale sono esclusi dalla partecipazione.
3. Agenti antitumorali: I partecipanti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
4. Infezione: I partecipanti che hanno un'infezione non controllata non sono idonei finché l'infezione non è giudicata ben controllata secondo l'opinione dello sperimentatore.
5. I partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio, o in cui la compliance è probabile che sia subottimale.