Eflornitina (DFMO) para Sarcoma de Ewing e Osteossarcoma

Cohorte 1:

Critérios de Inclusão:

1. Os participantes devem ter ≥50 anos de idade no momento da inscrição.

2. Confirmado histologicamente sarcoma de Ewing que é refratário ou em primeira recaída ou subsequente. Confirmação histológica quer no diagnóstico inicial quer na progressão da doença.

   • Recaída: Participantes que alcançaram RC em qualquer momento e depois recaíram durante/após a terapia padrão.
   • Refratário: Participantes que não alcançaram RC após a terapia padrão ou que progrediram durante a terapia padrão.
   • Nota: A terapia padrão para o sarcoma de Ewing inclui quimioterapia multi-agente com controlo local consistindo em cirurgia e/ou radioterapia.
3. A extensão da doença é considerada pela equipa de tratamento como suscetível à aplicação de controlo local definitivo (quer radioterapia definitiva, cirurgia, ou uma combinação destas) no momento da inscrição no estudo (a ser completado após o Ciclo 2 definido no protocolo).
4. Os participantes podem inscrever-se em qualquer momento durante o Ciclo 1 ou 2, antes do controlo local, desde que tenham recebido o mesmo tratamento durante o Ciclo 1 e 2 conforme prescrito neste protocolo.

5. Doença recidivada ou refratária, incluindo pelo menos um dos seguintes:

   • Tumor por TAC ou RM
   • FDG-PET positivo para doença
   • Biópsia/aspiração de medula óssea positiva para doença

   Requisitos de Função Orgânica:

6. Os participantes devem ter função renal adequada definida como:

   • Para participantes < 17 anos: taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) calculada pela equação de Schwartz à beira do leito (em unidades de mL/min/1.73 m²) ou via GFR radioisótopo de ≥ 70 mL/min/1.73 m². A equação de Schwartz à beira do leito é: [(0.413) X (Altura em cm)] / SCr
   • Para participantes ≥17 anos: taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) calculada pela fórmula de Cockcroft e Gault (em unidades de mL/min/1.73 m²) ou via GFR radioisótopo de ≥ 70 mL/min/1.73 m². A fórmula de Cockcroft e Gault é: [(140-idade) x (Peso em kg) x (0.85 se feminino)] / (72 x SCr)
   • OU uma depuração de creatinina urinária de 24 horas ≥ 70 mL/min/1.73 m²

7. Função hepática adequada definida como:

   1. Bilirrubina total ≤1.5 x limite superior do normal (LSN) para a idade, e
   2. TGP (ALT) <3 x limite superior do normal (LSN) para a idade (exceto para participantes com metástase hepática que podem inscrever-se se ALT < 5 vezes LSN para a idade).

8. Função cardíaca adequada definida como:

   1. Fracção de encurtamento ≥27% ou
   2. Fracção de ejeção ≥50%
9. Os participantes devem ter recuperado totalmente dos efeitos hematológicos e de supressão da medula óssea da quimioterapia prévia.
10. Os participantes devem ter uma pontuação na Escala de Jogo de Lansky ou na Escala de Performance de Karnofsky de ≥ 60.
11. Participantes com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez negativo e concordar em usar um método contracetivo eficaz. Participantes que estão a amamentar devem concordar em parar de amamentar.
12. Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e da FDA deve ser obtido de todos os participantes (ou representante legal dos participantes).

Critérios de Exclusão:

1. SCA de <0.25 m²
2. Participantes com doença do SNC atual.
3. Medicamentos Investigacionais: Participantes que estão atualmente a receber outro medicamento investigacional estão excluídos da participação.
4. Agentes Anticancerígenos: Participantes que estão atualmente a receber outros agentes anticancerígenos não são elegíveis.
5. Infeção: Participantes que têm uma infeção não controlada não são elegíveis até que a infeção seja considerada bem controlada na opinião do investigador.
6. Participantes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitorização de segurança do estudo, ou em quem o cumprimento é provável ser subótimo, devem ser excluídos.

Cohorte 2:

Critérios de Inclusão:

• Idade

  1. Os participantes devem ter ≥50 anos de idade no momento da inscrição.

     Nota:

     • Bebés e crianças pequenas são elegíveis para este estudo, no entanto, os médicos tratantes e a família devem estar preparados para fornecer controlo local adequado conforme exigido neste estudo (ver Diretrizes Cirúrgicas e de Imagiologia do BCC).

     Diagnóstico

  2. Participantes com diagnóstico histológico (por patologista institucional) de sarcoma de Ewing recém-diagnosticado ou tumor neuroectodérmico primitivo periférico (PNET) originário de osso ou tecido mole e com doença metastática envolvendo pulmão, osso, medula óssea, ou outro local metastático.

     Para o propósito deste estudo, doença metastática é definida como um ou mais dos seguintes:

     • Lesões que são descontínuas do tumor primário, não são gânglios linfáticos regionais, e não partilham um osso ou cavidade corporal com o tumor primário. Lesões de salto no mesmo osso do tumor primário não constituem doença metastática. Lesões de salto num osso adjacente são consideradas metástases ósseas. Se houver qualquer dúvida se as lesões são metastáticas, uma biópsia dessas lesões deve ser realizada.
     • Derrame pleural contralateral e/ou nódulos pleurais contralaterais.
     • Envolvimento de gânglios linfáticos distantes.

     • Participantes com nódulos pulmonares são considerados ter doença metastática se o participante tiver:

       • Nódulo solitário ≥0.5 cm ou múltiplos nódulos de ≥0.3 cm a menos que a lesão seja biopsiada e negativa para tumor;
       • Participantes com nódulo solitário <0.5 cm ou múltiplos nódulos <0.3 cm não são considerados ter metástase pulmonar a menos que a biópsia documente tumor.
     • Doença metastática da medula óssea é baseada em evidência morfológica de sarcoma de Ewing baseada em colorações H&E. Na ausência de evidência morfológica de envolvimento da medula em H&E, participantes com envolvimento da medula óssea detetado APENAS por citometria de fluxo, RT PCR, FISH, ou imuno-histoquímica NÃO serão considerados ter envolvimento clínico da medula óssea para os propósitos deste estudo.

     Para participantes que têm um exame FDG-PET positivo na inscrição no estudo, uma biópsia de medula óssea bilateral será necessária na entrada no estudo. Se uma medula óssea for necessária, a abordagem sugerida para participantes com tumores pélvicos grandes em que uma biópsia de medula óssea da crista ilíaca posterior passaria através do tumor é, em vez disso, realizar 2 biópsias de medula no lado contralateral (quer 2 biópsias posteriores ou uma posterior e uma anterior).

     • Metástase óssea: Este estudo utiliza exames FDG-PET de corpo inteiro para rastrear participantes para metástases ósseas. Áreas suspeitas de metástase óssea baseadas em exames FDG-PET requerem confirmação por imagem anatómica com RM ou TAC (exame FDG-PET/TAC ou FDG-PET/RM de corpo inteiro aceitável). Cintigrafias ósseas de corpo inteiro com tecnécio podem ser realizadas a critério do investigador e não são obrigatórias. Para participantes sem outros locais de doença metastática cujo único local metastático para qualificação para entrada no estudo é uma única área suspeita de metástase óssea identificada por FDG-PET, biópsia confirmatória ou evidência de imagem anatómica de uma massa de tecido mole associada nesse local é necessária para entrada no estudo.

     Terapia Prévia

  3. Os participantes devem ter completado 6 ciclos de terapia de Indução com VDC/IE de acordo com o padrão de cuidado dos EUA (incluindo modificações padrão). Os participantes inscrever-se-ão após o 6º ciclo antes do controlo local.

     Requisitos de Função Orgânica

  4. Função renal adequada definida como:

     • Para participantes < 17 anos: taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) calculada pela equação de Schwartz à beira do leito (em unidades de mL/min/1.73 m²) ou via GFR radioisótopo de ≥ 70 mL/min/1.73 m². A equação de Schwartz à beira do leito é: [(0.413) X (Altura em cm)] / SCr
     • Para participantes ≥17 anos: taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) calculada pela fórmula de Cockcroft e Gault (em unidades de mL/min/1.73 m²) ou via GFR radioisótopo de ≥ 70 mL/min/1.73 m². A fórmula de Cockcroft e Gault é: [(140-idade) x (Peso em kg) x (0.85 se feminino)] / (72 x SCr)
     • OU uma depuração de creatinina urinária de 24 horas ≥ 70 mL/min/1.73 m²

  5. Função hepática adequada definida como:

     • Bilirrubina total ≤1.5 x limite superior do normal (LSN) para a idade, e
     • TGP (ALT) <3 x limite superior do normal (LSN) para a idade (exceto para participantes com metástase hepática que podem inscrever-se se ALT < 5 vezes LSN para a idade).

  6. Função cardíaca adequada definida como:

     • Fracção de encurtamento ≥27% ou
     • Fracção de ejeção ≥50%
  7. Os participantes devem ter recuperado totalmente dos efeitos hematológicos e de supressão da medula óssea da quimioterapia prévia.
  8. Os participantes devem ter uma pontuação na Escala de Jogo de Lansky ou na Escala de Performance de Karnofsky de ≥ 60.
  9. Participantes com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez negativo e concordar em usar um método contracetivo eficaz. Participantes que estão a amamentar devem concordar em parar de amamentar.
  10. Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e da FDA deve ser obtido de todos os participantes (ou representante legal dos participantes).

Critérios de Exclusão:

1. SCA de <0.25 m²
2. Medicamentos Investigacionais: Participantes que estão atualmente a receber outro medicamento investigacional estão excluídos da participação.
3. Agentes Anticancerígenos: Participantes que estão atualmente a receber outros agentes anticancerígenos não são elegíveis.
4. Participantes com envolvimento de gânglios linfáticos regionais como seu único local de doença além do tumor primário.
5. Participantes cujos tumores primários surgem no tecido mole intra-dural (ex. cérebro e medula espinhal).
6. Participantes com doença do SNC atual
7. Infeção: Participantes que têm uma infeção não controlada não são elegíveis até que a infeção seja considerada bem controlada na opinião do investigador.
8. Participantes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitorização de segurança do estudo, ou em quem o cumprimento é provável ser subótimo, devem ser excluídos.

Cohorte 3:

Critérios de Inclusão:

• Idade

  1. Os participantes devem ter menos de 30 anos de idade no momento da inscrição.

     Diagnóstico

  2. Os participantes devem ter diagnóstico histológico de osteossarcoma no diagnóstico original.

  3. Os participantes devem ter tido pelo menos um episódio de recorrência da doença nos pulmões sem limitação no número de episódios de recorrência desde que cumpram os seguintes critérios:

     • Ressecção cirúrgica de todos os locais possíveis de suspeita de metástases pulmonares para alcançar uma remissão completa dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo*
     • Confirmação patológica de metástases de pelo menos um dos locais ressecados.
     • Sem recorrência local ou doença metastática noutro local. *Para participantes com metástases pulmonares bilaterais, a ressecção deve ser realizada de ambos os pulmões e a inscrição no estudo deve ser dentro de 4 semanas a partir da data da última cirurgia pulmonar. Sem evidência de doença metastática pulmonar; participantes podem não ter nódulos pulmonares visíveis maiores que 3 mm, e não considerados doença.

     Nota: Se alterações relacionadas com cirurgia como atelectasia forem vistas na TAC pós-operatória, os participantes permanecerão elegíveis para inscrição desde que o cirurgião operador acredite que todos os locais de metástases foram ressecados. Participantes com margens microscópicas positivas serão elegíveis para inscrição.

     Nível de Performance

  4. Os participantes devem ter uma pontuação na Escala de Jogo de Lansky ou na Escala de Performance de Karnofsky de ≥ 60.

     Tempo desde a Terapia Prévia

  5. Os participantes devem ter recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de toda a quimioterapia, imunoterapia, ou radioterapia prévia antes de entrar neste estudo.

     • Terapia anticancerígena mielossupressora: Não deve ter sido recebida dentro de 2 semanas da entrada no estudo (4 semanas se nitrosoureia prévia).
     • Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias desde a conclusão da terapia com um agente biológico.
     • Radioterapia (RT): ≥2 semanas para RT paliativa local (pequeno campo); ≥6 semanas devem ter decorrido se RT cranioespinal prévia ou se ≥50% radiação da pelve; ≥6 semanas devem ter decorrido se outra radiação substancial da MO.
     • Cirurgia: ≥2 semanas desde a última cirurgia maior, incluindo metastasectomia pulmonar, com exclusão da colocação de cateter central e biópsias por agulha grossa ou pequenas abertas.

     Requisitos de Função Orgânica

  6. Hematológico:

     • Contagem de plaquetas ≥50,000/μL sem transfusão nos últimos 7 dias
     • Hgb ≥8.5 sem transfusão nos últimos 7 dias

  7. Função renal adequada definida como:

     • Para participantes < 17 anos: taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) calculada pela equação de Schwartz à beira do leito (em unidades de mL/min/1.73 m²) ou via GFR radioisótopo de ≥ 70 mL/min/1.73 m². A equação de Schwartz à beira do leito é: [(0.413) X (Altura em cm)] / SCr
     • Para participantes ≥17 anos: taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) calculada pela fórmula de Cockcroft e Gault (em unidades de mL/min/1.73 m²) ou via GFR radioisótopo de ≥ 70 mL/min/1.73 m². A fórmula de Cockcroft e Gault é: [(140-idade) x (Peso em kg) x (0.85 se feminino)] / (72 x SCr)
     • OU uma depuração de creatinina urinária de 24 horas ≥ 70 mL/min/1.73 m²

  8. Função hepática adequada definida como:

     • Bilirrubina total ≤1.5 x limite superior do normal (LSN) para a idade.
     • TGP (ALT) <3 x limite superior do normal (LSN) para a idade.

  9. Função cardíaca adequada definida como:

     • Fracção de encurtamento ≥27%, ou
     • Fracção de ejeção ≥50%.

  10. Função pulmonar adequada definida como:

      o Sem evidência de dispneia em repouso, sem história de intolerância ao exercício, e uma oximetria de pulso >94%.

  11. Participantes com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez negativo e concordar em usar um método contracetivo eficaz. Participantes que estão a amamentar devem concordar em parar de amamentar.
  12. Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e da FDA deve ser obtido de todos os participantes (ou representante legal dos participantes).

Critérios de Exclusão:

1. SCA de <0.25 m²
2. Medicamentos Investigacionais: Participantes que estão atualmente a receber outro medicamento investigacional estão excluídos da participação.
3. Agentes Anticancerígenos: Participantes que estão atualmente a receber outros agentes anticancerígenos não são elegíveis.
4. Participantes com metástases ósseas distantes no diagnóstico original ou qualquer recaída subsequente (participantes com apenas lesões de salto serão elegíveis).

5. Participantes com recorrência local e pulmonar concomitante no momento do episódio mais recente de recorrência da doença precedendo a inscrição.

   Nota: participantes que tiveram recorrência local previamente que foi tratada e depois apresentaram uma recorrência pulmonar isolada e cumpriram os critérios de ressecção cirúrgica acima mencionados serão elegíveis (ver CI #3 acima).

6. Participantes com doença primária refratária com progressão do tumor primário na terapia inicial.
7. Participantes com outros locais de metástases extra-pulmonares no momento de qualquer episódio de recorrência da doença precedendo a inscrição.
8. Infeção: Participantes que têm uma infeção não controlada não são elegíveis até que a infeção seja considerada bem controlada na opinião do investigador.
9. Participantes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitorização de segurança do estudo, ou em quem o cumprimento é provável ser subótimo.

Cohorte 4A/B:

Critérios de Inclusão:

Diagnóstico Ambas as Cohorts

1. Os participantes devem ter osteossarcoma de alto grau e ter recebido ressecção total bruta antes do início da terapia MAP do Ciclo 3. Participantes com margens positivas são elegíveis e podem receber radioterapia. Isto inclui malignidades secundárias.

   o Nota: osteossarcoma craniofacial NÃO é permitido.

2. O tumor primário foi ressecável após os 2 ciclos iniciais de quimioterapia MAP.

3. Os participantes devem ter realizado uma TAC torácica sem contraste e imagem do local do tumor primário consistindo de uma RM ou TAC para visualização ótima do local do tumor primário antes do controlo local. Imagens e relatórios de exames devem estar disponíveis para submeter ao BCC.

   Nota: Radiografias simples de duas vistas do local do tumor primário podem ser realizadas para participantes que têm um implante protético metálico em vez de TAC ou RM se um artefacto metálico significativo ocorrer por essas modalidades de imagem;

   Apenas Cohorte A

4. O participante deve ter má resposta à quimioterapia de indução (aqueles com 10% ou mais de tumor viável restante após cirurgia) e tumor localizado.

   Apenas Cohorte B

5. Ter um diagnóstico inicial de osteossarcoma metastático de extremidade ou axial de alto grau ressecável pela equipa tratante.

   o Nota: Doença metastática pulmonar é definida como 3 ou mais lesões >5 mm ou 1 lesão >1 cm ou doença metastática pulmonar provada por biópsia se não cumprir estes critérios radiográficos;

6. Sem progressão definitiva da doença metastática e sem evidência de nova doença metastática.

7. Seguindo cirurgia primária definitiva, remoção completa de todas as metástases ou remoção completa planeada e considerada viável.

   Critérios de Inclusão Não-Diagnósticos, Ambas as Cohorts Idade

8. Os participantes devem ter ≥5 anos e ≤40 anos na data da biópsia diagnóstica. Nível de Performance

9. Os participantes devem ter uma pontuação na Escala de Jogo de Lansky ou na Escala de Performance de Karnofsky de ≥ 60. Participantes cujo estado de performance é afetado adversamente por uma fratura patológica mas que são capazes de se submeter a tratamento são elegíveis.

   Terapia Prévia

10. Os participantes devem ter completado terapia de indução padrão para diagnóstico inicial de osteossarcoma (2 ciclos [10 semanas]) de MAP, Controlo local (cirurgia, avaliação de resposta histológica), e um 3º ciclo pós-cirurgia (5 semanas) de MAP. Os participantes inscrever-se-ão após o 3º ciclo de MAP.

    Requisitos de Função Orgânica

11. Os participantes devem ter função renal adequada definida:

    • Para participantes < 17 anos: taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) calculada pela equação de Schwartz à beira do leito (em unidades de mL/min/1.73 m²) ou via GFR radioisótopo de ≥ 70 mL/min/1.73 m². A equação de Schwartz à beira do leito é: [(0.413) X (Altura em cm)] / SCr
    • Para participantes ≥17 anos: taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) calculada pela fórmula de Cockcroft e Gault (em unidades de mL/min/1.73 m²) ou via GFR radioisótopo de ≥ 70 mL/min/1.73 m². A fórmula de Cockcroft e Gault é: [(140-idade) x (Peso em kg) x (0.85 se feminino)] / (72 x SCr)
    • OU uma depuração de creatinina urinária de 24 horas ≥ 70 mL/min/1.73 m²

12. Função cardíaca adequada definida como:

    • Fracção de encurtamento ≥28%, ou
    • Fracção de ejeção ≥50%

13. Função hepática adequada definida como:

    • Bilirrubina total ≤1.5 x limite superior do normal (LSN) para a idade
    • TGP (ALT) <3 x limite superior do normal (LSN) para a idade.
14. Os participantes devem ter recuperado totalmente dos efeitos hematológicos e de supressão da medula óssea da quimioterapia prévia.
15. Participantes com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez negativo e concordar em usar um método contracetivo eficaz. Participantes que estão a amamentar devem concordar em parar de amamentar.
16. Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e da FDA deve ser obtido de todos os participantes (ou representante legal dos participantes).

Critérios de Exclusão:

1. SCA de <0.25 m²
2. Medicamentos Investigacionais: Participantes que estão atualmente a receber outro medicamento investigacional estão excluídos da participação.
3. Agentes Anticancerígenos: Participantes que estão atualmente a receber outros agentes anticancerígenos não são elegíveis.
4. Infeção: Participantes que têm uma infeção não controlada não são elegíveis até que a infeção seja considerada bem controlada na opinião do investigador.
5. Participantes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitorização de segurança do estudo, ou em quem o cumprimento é provável ser subótimo.