Eflornithine (DFMO) til Ewing sarkom og osteosarkom

Kohorte 1:

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne skal være ≥50 år ved indmelding.

2. Histologisk bekræftet Ewing-sarkom, der er refraktært eller i første eller efterfølgende recidiv. Histologisk bekræftigelse enten ved indledende diagnose eller sygdomsprogression.

   • Recidiv: Deltagere, der har opnået CR på et hvilket som helst tidspunkt og derefter har recidiveret efter/under standardbehandling.
   • Refraktær: Deltagere, der ikke opnåede CR efter standardbehandling eller har progresseret under standardbehandling.
   • Bemærk: Standardbehandling for Ewing-sarkom inkluderer fleragent-kemoterapi med lokal kontrol bestående af enten kirurgi og/eller stråleterapi.
3. Syndomens udbredelse vurderes af behandlingsteamet til at være egnet til levering af definitiv lokal kontrol (enten definitiv stråleterapi, kirurgi eller en kombination heraf) ved studiestart (skal afsluttes efter protokoldéfineret cyklus 2).
4. Deltagere kan indmeldes når som helst under cyklus 1 eller 2, før lokal kontrol, så længe de har modtaget samme behandling under cyklus 1 og 2 som foreskrevet i denne protokol.

5. Recidiveret eller refraktær sygdom, inklusive mindst én af følgende:

   • Tumor ved CT eller MR
   • FDG-PET, der er positiv for sygdom
   • Knoglemarvsbiopsi/aspiration, der er positiv for sygdom

   Organfunktionskrav:

6. Deltagere skal have tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

   • For deltagere < 17 år: estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) beregnet fra Bedside Schwartz-ligningen (i enheder mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Bedside Schwartz-ligningen er: [(0,413) × (højde i cm)] / SCr
   • For deltagere ≥17 år: estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) beregnet fra Cockcroft og Gault-formlen (i enheder mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Cockcroft og Gault-formlen er: [(140-alder) × (vægt i kg) × (0,85 hvis kvinde)] / (72 × SCr)
   • ELLER en 24-timers urin kreatininclearance ≥ 70 mL/min/1,73 m²

7. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

   1. Total bilirubin ≤1,5 × øvre grænseværdi (ULN) for alder, og
   2. SGPT (ALT) <3 × øvre grænseværdi (ULN) for alder (undtagen for deltagere med levermetastaser, der kan indmeldes hvis ALT < 5 gange ULN for alder).

8. Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som:

   1. Kortningsfraktion ≥27% eller
   2. Udstødningsfraktion ≥50%
9. Deltagere skal være fuldt restitueret fra de hematologiske og knoglemarvsundertrykkende effekter af tidligere kemoterapi.
10. Deltagere skal have en Lansky Play Scale eller Karnofsky Performance Scale score på ≥ 60.
11. Deltagere med frugtbarhedspotentiale skal have en negativ graviditetstest og acceptere at anvende en effektiv præventionsmetode. Deltagere, der ammer, skal acceptere at stoppe med at amme.
12. Skriftligt informeret samtykke i henhold til institutionelle og FDA-retningslinjer skal indhentes fra alle deltagere (eller deltagernes juridiske repræsentant).

Eksklusionskriterier:

1. BSA på <0,25 m²
2. Deltagere med nuværende CNS-sygdom.
3. Undersøgelsespræparater: Deltagere, der i øjeblikket modtager et andet undersøgelsespræparat, er udelukket fra deltagelse.
4. Anticancer-agenter: Deltagere, der i øjeblikket modtager andre anticancer-agenter, er ikke berettigede.
5. Infektion: Deltagere med en ukontrolleret infektion er ikke berettigede, før infektionen efter undersøgerens vurdering bedømmes at være velkontrolleret.
6. Deltagere, som efter undersøgerens vurdering muligvis ikke kan overholde studiet sikkerhedsovervågningskrav, eller hvor compliance sandsynligvis vil være suboptimal, bør udelukkes.

Kohorte 2:

Inklusionskriterier:

• Alder

  1. Deltagerne skal være ≥50 år ved indmelding.

     Bemærk:

     • Spædbørn og småbørn er berettigede til dette studie, men behandlende læger og familie skal være forberedt på at levere tilstrækkelig lokal kontrol som krævet i dette studie (se BCC Surgical and Imaging Guidelines).

     Diagnose

  2. Deltagere med histologisk diagnose (af institutionspatolog) af nyopdaget Ewing-sarkom eller perifer primitiv neuroektodermal tumor (PNET) opstået fra knogle eller blødt væv og med metastatisk sygdom involverende lunge, knogle, knoglemarv eller andet metastatisk sted.

     I dette studiums øjemed defineres metastatisk sygdom som en eller flere af følgende:

     • Læsioner, der er diskontinuerlige fra den primære tumor, ikke er regionale lymfeknuder og ikke deler en knogle eller kropshulrum med den primære tumor. Skip-læsioner i samme knogle som den primære tumor udgør ikke metastatisk sygdom. Skip-læsioner i en tilstødende knogle betragtes som knoglemetastaser. Hvis der er tvivl om, hvorvidt læsioner er metastatiske, skal der udføres biopsi af disse læsioner.
     • Kontralateral pleural effusion og/eller kontralaterale pleurale noduler.
     • Fjern lymfeknudeinvolvering.

     • Deltagere med lungenoduler betragtes at have metastatisk sygdom, hvis deltageren har:

       • Solitær nodule ≥0,5 cm eller multiple noduler ≥0,3 cm medmindre læsionen er biopsieret og negativ for tumor;
       • Deltagere med solitær nodule <0,5 cm eller multiple noduler <0,3 cm betragtes ikke at have lungenetastaser, medmindre biopsi dokumenterer tumor.
     • Knoglemarvsmetastatisk sygdom er baseret på morfologisk evidens for Ewing-sarkom baseret på H&E-farvninger. I fravær af morfologisk evidens for marvinvolvering på H&E, vil deltagere med knoglemarvinvolvering kun påvist ved flowcytometri, RT-PCR, FISH eller immunhistokemi IKKE betragtes som havende klinisk knoglemarvinvolvering i dette studiums øjemed.

     For deltagere, der har en positiv FDG-PET-scanning ved studiestart, vil en bilateral knoglemarvsbiopsi være påkrævet ved studieindgang. Hvis knoglemarvsbiopsi er påkrævet, er den foreslåede tilgang for deltagere med store pelvistumorer, hvor en posterior iliac crest knoglemarvsbiopsi ville passere gennem tumoren, i stedet at gennemgå 2 marvbiopsier på den kontralaterale side (enten 2 posteriore biopsier eller en posterior og en anterior biopsi).

     • Knoglemetastase: Dette studie anvender whole body FDG-PET-scanninger til at screen deltagere for knoglemetastaser. Områder mistænkelige for knoglemetastase baseret på FDG-PET-scanninger kræver bekræftende anatomisk billeddannelse med enten MR eller CT (whole body FDG-PET/CT eller FDG-PET/MR scanning acceptabel). Whole body technetium knoglescanninger kan udføres efter undersøgerens skøn og er ikke påkrævet. For deltagere uden andre metastasesteder, hvis eneste metastasested for at kvalificere sig til studieindgang er et enkelt område mistænkeligt for knoglemetastase identificeret af FDG-PET, er bekræftende biopsi eller anatomisk billeddannelsesevidens for en associeret blødtvævsmasse på dette sted påkrævet for studieindgang.

     Tidligere behandling

  3. Deltagere skal have gennemført 6 cyklusser af induktionsterapi med VDC/IE pr. amerikansk standard (inklusive standardmodifikationer). Deltagere vil indmeldes efter den 6. cyklus før lokal kontrol.

     Organfunktionskrav

  4. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

     • For deltagere < 17 år: estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) beregnet fra Bedside Schwartz-ligningen (i enheder mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Bedside Schwartz-ligningen er: [(0,413) × (højde i cm)] / SCr
     • For deltagere ≥17 år: estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) beregnet fra Cockcroft og Gault-formlen (i enheder mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Cockcroft og Gault-formlen er: [(140-alder) × (vægt i kg) × (0,85 hvis kvinde)] / (72 × SCr)
     • ELLER en 24-timers urin kreatininclearance ≥ 70 mL/min/1,73 m²

  5. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

     • Total bilirubin ≤1,5 × øvre grænseværdi (ULN) for alder, og
     • SGPT (ALT) <3 × øvre grænseværdi (ULN) for alder (undtagen for deltagere med levermetastaser, der kan indmeldes hvis ALT < 5 gange ULN for alder).

  6. Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som:

     • Kortningsfraktion ≥27% eller
     • Udstødningsfraktion ≥50%
  7. Deltagere skal være fuldt restitueret fra de hematologiske og knoglemarvsundertrykkende effekter af tidligere kemoterapi.
  8. Deltagere skal have en Lansky Play Scale eller Karnofsky Performance Scale score på ≥ 60.
  9. Deltagere med frugtbarhedspotentiale skal have en negativ graviditetstest og acceptere at anvende en effektiv præventionsmetode. Deltagere, der ammer, skal acceptere at stoppe med at amme.
  10. Skriftligt informeret samtykke i henhold til institutionelle og FDA-retningslinjer skal indhentes fra alle deltagere (eller deltagernes juridiske repræsentant).

Eksklusionskriterier:

1. BSA på <0,25 m²
2. Undersøgelsespræparater: Deltagere, der i øjeblikket modtager et andet undersøgelsespræparat, er udelukket fra deltagelse.
3. Anticancer-agenter: Deltagere, der i øjeblikket modtager andre anticancer-agenter, er ikke berettigede.
4. Deltagere med regional knudeinvolvering som deres eneste sygdomssted ud over den primære tumor.
5. Deltagere, hvis primære tumorer opstår i det intradurale blødt væv (f.eks. hjerne og rygmarv).
6. Deltagere med nuværende CNS-sygdom
7. Infektion: Deltagere med en ukontrolleret infektion er ikke berettigede, før infektionen efter undersøgerens vurdering bedømmes at være velkontrolleret.
8. Deltagere, som efter undersøgerens vurdering muligvis ikke kan overholde studiet sikkerhedsovervågningskrav, eller hvor compliance sandsynligvis vil være suboptimal, bør udelukkes.

Kohorte 3:

Inklusionskriterier:

• Alder

  1. Deltagerne skal være under 30 år ved indmelding.

     Diagnose

  2. Deltagere skal have histologisk diagnose af osteosarkom ved oprindelig diagnose.

  3. Deltagere skal have haft mindst én episode af sygdomsrecidiv i lungerne uden begrænsning på antal recidivepisode, så længe de opfylder følgende kriterier:

     • Kirurgisk resektion af alle mulige steder for mistænkte lungenetastaser for at opnå komplet remission inden for 4 uger før studiestart*
     • Patologisk bekræftigelse af metastaser fra mindst et af de resekerede steder.
     • Ingen lokal recidiv eller metastatisk sygdom andetsteds. *For deltagere med bilaterale lungenetastaser skal resektion udføres fra begge lunger, og studiestarten skal være inden for 4 uger fra dato for sidste lungekirurgi. Ingen evidens for lungenetastatisk sygdom; deltagere må ikke have synlige lungenoduler større end 3 mm og betragtes ikke som sygdom.

     Bemærk: Hvis kirurgirelaterede forandringer såsom atelektase ses på den postoperative CT-scanning, forbliver deltagere berettigede til indmelding, så længe opererende kirurg mener, at alle metastasesteder blev resekeret. Deltagere med positive mikroskopiske marginer vil være berettigede til indmelding.

     Præstationsniveau

  4. Deltagere skal have en Lansky Play Scale eller Karnofsky Performance Scale score på ≥ 60.

     Tid fra tidligere behandling

  5. Deltagere skal være fuldt restitueret fra de akutte toksiske effekter af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller stråleterapi før indtræden i dette studie.

     • Myelosuppressiv anticancer-terapi: Må ikke være modtaget inden for 2 uger af studiestart (4 uger hvis tidligere nitrosourea).
     • Biologisk (antineoplastisk agens): Mindst 7 dage siden afslutning af terapi med et biologisk agens.
     • Stråleterapi (RT): ≥2 uger for lokal palliativ RT (lille port); ≥6 uger skal være forløbet hvis tidligere kraniospinal RT eller hvis ≥50% stråling af pelvis; ≥6 uger skal være forløbet hvis anden betydelig BM-stråling.
     • Kirurgi: ≥2 uger fra sidste større kirurgi, inklusive lungenmetastasektomi, med undtagelse af central linjeplacering og core needle eller lille åben biopsi.

     Organfunktionskrav

  6. Hematologisk:

     • Pladeantal ≥50.000/µL uden transfusion inden for de sidste 7 dage
     • Hgb ≥8,5 uden transfusion inden for de sidste 7 dage

  7. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

     • For deltagere < 17 år: estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) beregnet fra Bedside Schwartz-ligningen (i enheder mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Bedside Schwartz-ligningen er: [(0,413) × (højde i cm)] / SCr
     • For deltagere ≥17 år: estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) beregnet fra Cockcroft og Gault-formlen (i enheder mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Cockcroft og Gault-formlen er: [(140-alder) × (vægt i kg) × (0,85 hvis kvinde)] / (72 × SCr)
     • ELLER en 24-timers urin kreatininclearance ≥ 70 mL/min/1,73 m²

  8. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

     • Total bilirubin ≤1,5 × øvre grænseværdi (ULN) for alder.
     • SGPT (ALT) <3 × øvre grænseværdi (ULN) for alder.

  9. Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som:

     • Kortningsfraktion ≥27%, eller
     • Udstødningsfraktion ≥50%.

  10. Tilstrækkelig lungefunktion defineret som:

      o Ingen evidens for dyspnø i hvile, ingen historie om motionstolerance, og en pulsoximetri >94%.

  11. Deltagere med frugtbarhedspotentiale skal have en negativ graviditetstest og acceptere at anvende en effektiv præventionsmetode. Deltagere, der ammer, skal acceptere at stoppe med at amme.
  12. Skriftligt informeret samtykke i henhold til institutionelle og FDA-retningslinjer skal indhentes fra alle deltagere (eller deltagernes juridiske repræsentant).

Eksklusionskriterier:

1. BSA på <0,25 m²
2. Undersøgelsespræparater: Deltagere, der i øjeblikket modtager et andet undersøgelsespræparat, er udelukket fra deltagelse.
3. Anticancer-agenter: Deltagere, der i øjeblikket modtager andre anticancer-agenter, er ikke berettigede.
4. Deltagere med fjerne knoglemetastaser ved oprindelig diagnose eller et hvilket som helst efterfølgende recidiv (deltagere med kun skip-læsioner vil være berettigede).

5. Deltagere med samtidigt lokal- og lungerecidiv på tidspunktet for den seneste sygdomsrecidivepisode forud for indmelding.

   Bemærk: deltagere, der havde lokal recidiv tidligere, der er blevet behandlet, og derefter præsenterede med et isoleret lungerecidiv og opfyldte de kirurgiske resektionskriterier nævnt ovenfor, vil være berettigede (se IC #3 ovenfor).

6. Deltagere med primær refraktær sygdom med progression af den primære tumor på indledende terapi.
7. Deltagere med andre steder for ekstrapulmonale metastaser på tidspunktet for enhver sygdomsrecidivepisode forud for indmelding.
8. Infektion: Deltagere med en ukontrolleret infektion er ikke berettigede, før infektionen efter undersøgerens vurdering bedømmes at være velkontrolleret.
9. Deltagere, som efter undersøgerens vurdering muligvis ikke kan overholde studiet sikkerhedsovervågningskrav, eller hvor compliance sandsynligvis vil være suboptimal.

Kohorte 4A/B:

Inklusionskriterier:

Diagnose Begge kohorter

1. Deltagere skal have højgradigt osteosarkom og have modtaget gros total resektion før start af cyklus 3 MAP-terapi. Deltagere med positive marginer er berettigede og kan modtage stråleterapi. Dette inkluderer sekundære maligniteter.

   o Bemærk: kraniofacialt osteosarkom er IKKE tilladt.

2. Den primære tumor var resektabel efter de indledende 2 cyklusser af MAP-kemoterapi.

3. Deltagere skal have haft en non-kontrast thorax CT og primært tumorsted billeddannelse bestående af en MR eller CT for optimal visualisering af primært tumorsted før lokal kontrol. Fysiske scanninger og scanningrapporter skal være tilgængelige til indsendelse til BCC.

   Bemærk: To-view almindelige radiografer af det primære tumorsted kan udføres for deltagere, der har en metallisk protese i stedet for CT eller MR, hvis en signifikant metalartefakt ville opstå ved disse billeddannelsesmodaliteter;

   Kun kohorte A

4. Deltager skal have dårligt respons på induktionskemoterapi (dem med 10% eller mere levende tumor tilbage efter kirurgi) og lokaliseret tumor.

   Kun kohorte B

5. Have en indledende diagnose af højgradigt metastatisk ekstremitets- eller aksialt osteosarkom resektabelt af behandlingsteamet.

   o Bemærk: Metastatisk lunge sygdom defineres som 3 eller flere læsioner >5 mm eller 1 læsion >1 cm eller biopsibekræftet lungenetastatisk sygdom, hvis ikke opfylder disse radiografiske kriterier;

6. Ingen definitiv progression af metastatisk sygdom og ingen evidens for ny metastatisk sygdom.

7. Efter definitiv primærkirurgi, fuldstændig fjernelse af alle metastaser eller fuldstændig fjernelse planlagt og vurderet gennemførlig.

   Ikke-diagnostiske inklusionskriterier, Begge kohorter Alder

8. Deltagere skal være ≥5 år og ≤40 år på dato for diagnostisk biopsi. Præstationsniveau

9. Deltagere skal have en Lansky Play Scale eller Karnofsky Performance Scale score på ≥ 60. Deltagere, hvis præstationsstatus er negativt påvirket af en patologisk fraktur, men som er i stand til at gennemgå behandling, er berettigede.

   Tidligere behandling

10. Deltagere skal have gennemført standard induktionsterapi for indledende diagnose osteosarkom (2 cyklusser [10 uger]) af MAP, lokal kontrol (kirurgi, vurdering af histologisk respons), og en postkirurgisk 3. cyklus (5 uger) af MAP. Deltagere vil indmeldes efter den 3. cyklus af MAP.

    Organfunktionskrav

11. Deltagere skal have tilstrækkelig nyrefunktion defineret:

    • For deltagere < 17 år: estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) beregnet fra Bedside Schwartz-ligningen (i enheder mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Bedside Schwartz-ligningen er: [(0,413) × (højde i cm)] / SCr
    • For deltagere ≥17 år: estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) beregnet fra Cockcroft og Gault-formlen (i enheder mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Cockcroft og Gault-formlen er: [(140-alder) × (vægt i kg) × (0,85 hvis kvinde)] / (72 × SCr)
    • ELLER en 24-timers urin kreatininclearance ≥ 70 mL/min/1,73 m²

12. Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som:

    • Kortningsfraktion ≥28%, eller
    • Udstødningsfraktion ≥50%

13. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

    • Total bilirubin ≤1,5 × øvre grænseværdi (ULN) for alder
    • SGPT (ALT) <3 × øvre grænseværdi (ULN) for alder.
14. Deltagere skal være fuldt restitueret fra de hematologiske og knoglemarvsundertrykkende effekter af tidligere kemoterapi.
15. Deltagere med frugtbarhedspotentiale skal have en negativ graviditetstest og acceptere at anvende en effektiv præventionsmetode. Deltagere, der ammer, skal acceptere at stoppe med at amme.
16. Skriftligt informeret samtykke i henhold til institutionelle og FDA-retningslinjer skal indhentes fra alle deltagere (eller deltagernes juridiske repræsentant).

Eksklusionskriterier:

1. BSA på <0,25 m²
2. Undersøgelsespræparater: Deltagere, der i øjeblikket modtager et andet undersøgelsespræparat, er udelukket fra deltagelse.
3. Anticancer-agenter: Deltagere, der i øjeblikket modtager andre anticancer-agenter, er ikke berettigede.
4. Infektion: Deltagere med en ukontrolleret infektion er ikke berettigede, før infektionen efter undersøgerens vurdering bedømmes at være velkontrolleret.
5. Deltagere, som efter undersøgerens vurdering muligvis ikke kan overholde studiet sikkerhedsovervågningskrav, eller hvor compliance sandsynligvis vil være suboptimal.