Eflornithine (DFMO) voor Ewing-sarcoom en osteosarcoom

Cohort 1:

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers moeten bij inschrijving ≥50 jaar oud zijn.

2. Histologisch bevestigd Ewing-sarcoom dat refractair is of in eerste of latere recidief.
   Histologische bevestiging bij initiële diagnose of ziekteprogressie.

   • Recidief: Deelnemers die op enig moment een CR hebben bereikt en daarna recidiveren na/tijdens standaardtherapie.
   • Refractair: Deelnemers die geen CR hebben bereikt na standaardtherapie of progressie hebben doorgemaakt tijdens standaardtherapie.
   • Opmerking: Standaardtherapie voor Ewing-sarcoom omvat multi-agent chemotherapie met lokale controle bestaande uit chirurgie en/of radiotherapie.
3. De omvang van de ziekte wordt door het behandelteam beoordeeld als geschikt voor het toedienen van definitieve lokale controle (definitieve radiotherapie, chirurgie of een combinatie) bij inschrijving (uit te voeren na protocolgedefinieerde Cyclus 2).
4. Deelnemers kunnen zich inschrijven tijdens Cyclus 1 of 2, vóór lokale controle, mits ze dezelfde behandeling hebben ontvangen tijdens Cyclus 1 en 2 zoals voorgeschreven in dit protocol.

5. Recidiverende of refractaire ziekte, inclusief ten minste één van de volgende:

   • Tumor via CT of MRI
   • FDG-PET die positief is voor ziekte
   • Beenmergbiopsie/aspiraat die positief is voor ziekte

   Orgaanfunctie-eisen:

6. Deelnemers moeten voldoende nierfunctie hebben, gedefinieerd als:

   • Voor deelnemers < 17 jaar: geschatte Glomerulaire Filtratiesnelheid (eGFR) berekend met de Bedside Schwartz-vergelijking (in eenheden van mL/min/1.73 m²) of via radio-isotoop GFR van ≥ 70 mL/min/1.73 m².
     De Bedside Schwartz-vergelijking is: [(0.413) X (Lengte in cm)] / SCr
   • Voor deelnemers ≥17 jaar: geschatte Glomerulaire Filtratiesnelheid (eGFR) berekend met de Cockcroft en Gault-formule (in eenheden van mL/min/1.73 m²) of via radio-isotoop GFR van ≥ 70 mL/min/1.73 m².
     De Cockcroft en Gault-formule is: [(140-leeftijd) x (Gewicht in kg) x (0,85 indien vrouw)] / (72 x SCr)
   • OF een 24-uurs urine Creatinineklaring ≥ 70 mL/min/1.73 m²

7. Voldoende leverfunctie gedefinieerd als:

   1. Totale bilirubine ≤1,5 x bovengrens normaal (ULN) voor leeftijd, en
   2. SGPT (ALT) <3 x bovengrens normaal (ULN) voor leeftijd (behalve voor deelnemers met levermetastasen die kunnen inschrijven als ALT < 5 keer ULN voor leeftijd).

8. Voldoende hartfunctie gedefinieerd als:

   1. Verkortingsfractie van ≥27% of
   2. Ejectiefractie van ≥50%
9. Deelnemers moeten volledig hersteld zijn van de hematologische en beenmergonderdrukkende effecten van eerdere chemotherapie.
10. Deelnemers moeten een Lansky Play Scale of Karnofsky Performance Scale score hebben van ≥ 60.
11. Deelnemers met kinderwens moeten een negatieve zwangerschapstest hebben en akkoord gaan met een effectieve anticonceptiemethode.
    Deelnemers die borstvoeding geven, moeten akkoord gaan met het stoppen van borstvoeding.
12. Schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens institutionele en FDA-richtlijnen moet worden verkregen van alle deelnemers (of wettelijke vertegenwoordiger van deelnemers).

Exclusiecriteria:

1. BSA van <0,25 m²
2. Deelnemers met huidige CNS-ziekte.
3. Onderzoeksgeneesmiddelen: Deelnemers die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel ontvangen, zijn uitgesloten van deelname.
4. Antikankermiddelen: Deelnemers die momenteel andere antikankermiddelen ontvangen, komen niet in aanmerking.
5. Infectie: Deelnemers met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking tot de infectie naar mening van de onderzoeker goed onder controle wordt geacht.
6. Deelnemers die naar mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de veiligheidsmonitoringsvereisten van de studie, of bij wie naleving waarschijnlijk suboptimaal is, moeten worden uitgesloten.

Cohort 2:

Inclusiecriteria:

• Leeftijd

  1. Deelnemers moeten bij inschrijving ≥50 jaar oud zijn.

     Opmerking:

     • Zuigelingen en jonge kinderen komen in aanmerking voor deze studie, maar behandelend artsen en familie moeten bereid zijn adequate lokale controle te leveren zoals vereist in deze studie (zie BCC Chirurgische en Beeldvormingsrichtlijnen).

     Diagnose

  2. Deelnemers met histologische diagnose (door institutionele patholoog) van nieuw gediagnosticeerd Ewing-sarcoom of perifeer primitief neuro-ectodermaal tumor (PNET) afkomstig uit bot of weke delen en met gemetastaseerde ziekte in long, bot, beenmerg of andere gemetastaseerde locatie.

     Voor dit onderzoek wordt gemetastaseerde ziekte gedefinieerd als een of meer van de volgende:

     • Laesies die niet aaneengesloten zijn met de primaire tumor, geen regionale lymfeklieren zijn en geen bot of lichaamsholte delen met de primaire tumor.
       Skip-laesies in hetzelfde bot als de primaire tumor vormen geen gemetastaseerde ziekte.
       Skip-laesies in een aangrenzend bot worden beschouwd als botmetastasen.
       Bij twijfel of laesies gemetastaseerd zijn, moet een biopsie van die laesies worden uitgevoerd.
     • Contralaterale pleura-effusie en/of contralaterale pleuraknobbels.
     • Verre lymfeklierbetrokkenheid.

     • Deelnemers met longknobbels worden beschouwd als gemetastaseerde ziekte als de deelnemer heeft:

       • Solitaire knobbel ≥0,5 cm of meerdere knobbels van ≥0,3 cm tenzij laesie is gebiopteerd en negatief voor tumor;
       • Deelnemers met solitaire knobbel <0,5 cm of meerdere knobbels <0,3 cm worden niet beschouwd als longmetastasen tenzij biopsie tumor aantoont.
     • Beenmerggemetastaseerde ziekte is gebaseerd op morfologisch bewijs van Ewing-sarcoom op H&E-kleuringen.
       Bij afwezigheid van morfologisch bewijs van beenmerginfiltratie op H&E, zullen deelnemers met beenmerginfiltratie ALLEEN gedetecteerd door flowcytometrie, RT-PCR, FISH of immunohistochemie NIET worden beschouwd als klinische beenmerginfiltratie voor dit onderzoek.

     Voor deelnemers met een positieve FDG-PET-scan bij inschrijving, is een bilaterale beenmergbiopsie vereist bij start studie.
     Indien beenmergbiopsie vereist is, is de voorgestelde aanpak voor deelnemers met grote bekken tumoren waarbij een posterieure iliacale kam beenmergbiopsie door de tumor zou gaan, om in plaats daarvan 2 beenmergbiopsieën aan de contralaterale zijde te ondergaan (ofwel 2 posterieure biopsieën of één posterieure en één anterieure biopsie).

     • Botmetastasen: Deze studie gebruikt whole body FDG-PET-scans om deelnemers te screenen op botmetastasen.
     Gebieden verdacht voor botmetastasen op basis van FDG-PET-scans vereisen bevestigende anatomische beeldvorming met MRI of CT (whole body FDG-PET/CT of FDG-PET/MR scan acceptabel).
     Whole body technetium botscans kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden uitgevoerd en zijn niet vereist.
     Voor deelnemers zonder andere metastatische locaties wiens enige metastatische locatie om in aanmerking te komen voor studie-inschrijving een enkel gebied verdacht voor botmetastasen geïdentificeerd door FDG-PET is, is bevestigende biopsie of anatomisch beeldvormingsbewijs van een geassocieerde weke delen massa op die locatie vereist voor studie-inschrijving.

     Eerdere Therapie

  3. Deelnemers moeten 6 cycli van inductietherapie met VDC/IE volgens US standaardzorg hebben voltooid (inclusief standaard aanpassingen).
     Deelnemers schrijven zich in na de 6e cyclus vóór lokale controle.

     Orgaanfunctie-eisen

  4. Voldoende nierfunctie gedefinieerd als:

     • Voor deelnemers < 17 jaar: geschatte Glomerulaire Filtratiesnelheid (eGFR) berekend met de Bedside Schwartz-vergelijking (in eenheden van mL/min/1.73 m²) of via radio-isotoop GFR van ≥ 70 mL/min/1.73 m².
       De Bedside Schwartz-vergelijking is: [(0.413) X (Lengte in cm)] / SCr
     • Voor deelnemers ≥17 jaar: geschatte Glomerulaire Filtratiesnelheid (eGFR) berekend met de Cockcroft en Gault-formule (in eenheden van mL/min/1.73 m²) of via radio-isotoop GFR van ≥ 70 mL/min/1.73 m².
       De Cockcroft en Gault-formule is: [(140-leeftijd) x (Gewicht in kg) x (0,85 indien vrouw)] / (72 x SCr)
     • OF een 24-uurs urine Creatinineklaring ≥ 70 mL/min/1.73 m²

  5. Voldoende leverfunctie gedefinieerd als:

     • Totale bilirubine ≤1,5 x bovengrens normaal (ULN) voor leeftijd, en
     • SGPT (ALT) <3 x bovengrens normaal (ULN) voor leeftijd (behalve voor deelnemers met levermetastasen die kunnen inschrijven als ALT < 5 keer ULN voor leeftijd).

  6. Voldoende hartfunctie gedefinieerd als:

     • Verkortingsfractie van ≥27% of
     • Ejectiefractie van ≥50%
  7. Deelnemers moeten volledig hersteld zijn van de hematologische en beenmergonderdrukkende effecten van eerdere chemotherapie.
  8. Deelnemers moeten een Lansky Play Scale of Karnofsky Performance Scale score hebben van ≥ 60.
  9. Deelnemers met kinderwens moeten een negatieve zwangerschapstest hebben en akkoord gaan met een effectieve anticonceptiemethode.
     Deelnemers die borstvoeding geven, moeten akkoord gaan met het stoppen van borstvoeding.
  10. Schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens institutionele en FDA-richtlijnen moet worden verkregen van alle deelnemers (of wettelijke vertegenwoordiger van deelnemers).

Exclusiecriteria:

1. BSA van <0,25 m²
2. Onderzoeksgeneesmiddelen: Deelnemers die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel ontvangen, zijn uitgesloten van deelname.
3. Antikankermiddelen: Deelnemers die momenteel andere antikankermiddelen ontvangen, komen niet in aanmerking.
4. Deelnemers met regionale lymfeklierbetrokkenheid als enige ziekte locatie buiten de primaire tumor.
5. Deelnemers wiens primaire tumoren ontstaan in het intradurale weke delen (bijv. hersenen en ruggenmerg).
6. Deelnemers met huidige CNS-ziekte
7. Infectie: Deelnemers met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking tot de infectie naar mening van de onderzoeker goed onder controle wordt geacht.
8. Deelnemers die naar mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de veiligheidsmonitoringsvereisten van de studie, of bij wie naleving waarschijnlijk suboptimaal is, moeten worden uitgesloten.

Cohort 3:

Inclusiecriteria:

• Leeftijd

  1. Deelnemers moeten bij inschrijving minder dan 30 jaar oud zijn.

     Diagnose

  2. Deelnemers moeten histologische diagnose van osteosarcoom hebben bij oorspronkelijke diagnose.

  3. Deelnemers moeten ten minste één episode van ziekterecidief in de longen hebben gehad zonder beperking op aantal recidief episodes zolang ze voldoen aan de volgende criteria:

     • Chirurgische resectie van alle mogelijke locaties van vermoedelijke longmetastasen om een complete remissie te bereiken binnen 4 weken vóór studie-inschrijving*
     • Pathologische bevestiging van metastasen van ten minste één van de gereseceerde locaties.
     • Geen lokaal recidief of gemetastaseerde ziekte elders.
       *Voor deelnemers met bilaterale longmetastasen moet resectie worden uitgevoerd vanuit beide longen en moet de studie-inschrijving binnen 4 weken na datum van laatste longchirurgie zijn.
       Geen bewijs van longmetastatische ziekte; deelnemers mogen geen zichtbare longknobbels groter dan 3 mm hebben, en worden niet beschouwd als ziekte.

     Opmerking: Als chirurgie-gerelateerde veranderingen zoals atelectase worden gezien op de postoperatieve CT-scan, blijven deelnemers in aanmerking om in te schrijven zolang de opererend chirurg van mening is dat alle metastasenlocaties zijn gereseceerd.
     Deelnemers met positieve microscopische marges komen in aanmerking om in te schrijven.

     Performancestatus

  4. Deelnemers moeten een Lansky Play Scale of Karnofsky Performance Scale score hebben van ≥ 60.

     Timing sinds Eerdere Therapie

  5. Deelnemers moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie vóór deelname aan deze studie.

     • Myelosuppressieve antikankertherapie: Mag niet zijn ontvangen binnen 2 weken voor studie-start (4 weken indien eerdere nitrosourea).
     • Biologisch (antineoplastisch middel): Ten minste 7 dagen sinds voltooiing van therapie met een biologisch middel.
     • Radiotherapie (RT): ≥2 weken voor lokale palliatieve RT (klein veld); ≥6 weken moeten zijn verstreken indien eerdere craniospinale RT of indien ≥50% bestraling van bekken; ≥6 weken moeten zijn verstreken indien andere substantiële BM bestraling.
     • Chirurgie: ≥2 weken sinds laatste grote chirurgie, inclusief pulmonale metastasectomie, met uitzondering van centrale lijnplaatsing en core needle of kleine open biopsieën.

     Orgaanfunctie-eisen

  6. Hematologisch:

     • Bloedplaatjesaantal ≥50.000/μL zonder transfusie in afgelopen 7 dagen
     • Hgb ≥8,5 zonder transfusie in afgelopen 7 dagen

  7. Voldoende nierfunctie gedefinieerd als:

     • Voor deelnemers < 17 jaar: geschatte Glomerulaire Filtratiesnelheid (eGFR) berekend met de Bedside Schwartz-vergelijking (in eenheden van mL/min/1.73 m²) of via radio-isotoop GFR van ≥ 70 mL/min/1.73 m².
       De Bedside Schwartz-vergelijking is: [(0.413) X (Lengte in cm)] / SCr
     • Voor deelnemers ≥17 jaar: geschatte Glomerulaire Filtratiesnelheid (eGFR) berekend met de Cockcroft en Gault-formule (in eenheden van mL/min/1.73 m²) of via radio-isotoop GFR van ≥ 70 mL/min/1.73 m².
       De Cockcroft en Gault-formule is: [(140-leeftijd) x (Gewicht in kg) x (0,85 indien vrouw)] / (72 x SCr)
     • OF een 24-uurs urine Creatinineklaring ≥ 70 mL/min/1.73 m²

  8. Voldoende leverfunctie gedefinieerd als:

     • Totale bilirubine ≤1,5 x bovengrens normaal (ULN) voor leeftijd.
     • SGPT (ALT) <3 x bovengrens normaal (ULN) voor leeftijd.

  9. Voldoende hartfunctie gedefinieerd als:

     • Verkortingsfractie van ≥27%, of
     • Ejectiefractie van ≥50%.

  10. Voldoende longfunctie gedefinieerd als:

      o Geen bewijs van dyspneu in rust, geen geschiedenis van inspanningsintolerantie, en een pulsoximetrie >94%.

  11. Deelnemers met kinderwens moeten een negatieve zwangerschapstest hebben en akkoord gaan met een effectieve anticonceptiemethode.
      Deelnemers die borstvoeding geven, moeten akkoord gaan met het stoppen van borstvoeding.
  12. Schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens institutionele en FDA-richtlijnen moet worden verkregen van alle deelnemers (of wettelijke vertegenwoordiger van deelnemers).

Exclusiecriteria:

1. BSA van <0,25 m²
2. Onderzoeksgeneesmiddelen: Deelnemers die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel ontvangen, zijn uitgesloten van deelname.
3. Antikankermiddelen: Deelnemers die momenteel andere antikankermiddelen ontvangen, komen niet in aanmerking.
4. Deelnemers met verre botmetastasen bij oorspronkelijke diagnose of enig volgend recidief (deelnemers met alleen skip-laesies komen in aanmerking).

5. Deelnemers met gelijktijdig lokaal en pulmonaal recidief op moment van meest recente ziekterecidief voorafgaand aan inschrijving.

   Opmerking: deelnemers die eerder lokaal recidief hadden dat is behandeld en daarna geïsoleerd pulmonaal recidief presenteerden en voldeden aan de chirurgische resectiecriteria hierboven vermeld, komen in aanmerking (zie IC #3 hierboven).

6. Deelnemers met primaire refractaire ziekte met progressie van de primaire tumor tijdens initiële therapie.
7. Deelnemers met andere locaties van extrapulmonale metastasen op moment van enige ziekterecidief voorafgaand aan inschrijving.
8. Infectie: Deelnemers met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking tot de infectie naar mening van de onderzoeker goed onder controle wordt geacht.
9. Deelnemers die naar mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de veiligheidsmonitoringsvereisten van de studie, of bij wie naleving waarschijnlijk suboptimaal is.

Cohort 4A/B:

Inclusiecriteria:

Diagnose Beide Cohorten

1. Deelnemers moeten hooggradig osteosarcoom hebben en totale resectie hebben ondergaan vóór start van Cyclus 3 MAP-therapie.
   Deelnemers met positieve marges komen in aanmerking en kunnen radiotherapie ontvangen.
   Dit omvat secundaire maligniteiten.

   o Opmerking: craniofaciale osteosarcoom is NIET toegestaan.

2. De primaire tumor was resectabel na de initiële 2 cycli van MAP-chemotherapie.

3. Deelnemers moeten een niet-contrast thorax-CT en beeldvorming van primaire tumorlocatie hebben ondergaan bestaande uit een MRI of CT voor optimale visualisatie van primaire tumorlocatie vóór lokale controle.
   Fysieke scans en scanrapporten moeten beschikbaar zijn om in te dienen bij BCC.

   Opmerking: Twee-opname röntgenfoto's van de primaire tumorlocatie kunnen worden uitgevoerd voor deelnemers met een metalen prothese in plaats van CT of MRI indien significant metaalartefact zou optreden bij die beeldvormingsmodaliteiten;

   Cohort A alleen

4. Deelnemer moet slechte respons hebben op inductiechemotherapie (diegenen met 10% of meer levensvatbare tumor over na chirurgie) en gelokaliseerde tumor.

   Cohort B alleen

5. Heeft initiële diagnose van hooggradig gemetastaseerd extremiteit of axiaal osteosarcoom resectabel door het behandelteam.

   o Opmerking: Pulmonale gemetastaseerde ziekte wordt gedefinieerd als 3 of meer laesies >5 mm of 1 laesie >1 cm of biopsie bewezen pulmonale gemetastaseerde ziekte indien niet voldaan aan deze radiologische criteria;

6. Geen definitieve progressie van gemetastaseerde ziekte en geen bewijs van nieuwe gemetastaseerde ziekte.

7. Na definitieve primaire chirurgie, volledige verwijdering van alle metastasen of volledige verwijdering gepland en haalbaar geacht.

   Niet-Diagnostische Inclusiecriteria, Beide Cohorten Leeftijd

8. Deelnemers moeten ≥5 jaar en ≤40 jaar zijn op datum van diagnostische biopsie.
   Performancestatus

9. Deelnemers moeten een Lansky Play Scale of Karnofsky Performance Scale score hebben van ≥ 60.
   Deelnemers wiens performancestatus negatief wordt beïnvloed door een pathologische fractuur maar die behandeling kunnen ondergaan, komen in aanmerking.

   Eerdere Therapie

10. Deelnemers moeten standaard inductietherapie voor initiële diagnose osteosarcoom hebben voltooid (2 cycli [10 weken]) van MAP, Lokale controle (chirurgie, beoordeling histologische respons), en een post-chirurgie 3e cyclus (5 weken) van MAP.
    Deelnemers schrijven zich in na de 3e cyclus van MAP.

    Orgaanfunctie-eisen

11. Deelnemers moeten voldoende nierfunctie hebben gedefinieerd:

    • Voor deelnemers < 17 jaar: geschatte Glomerulaire Filtratiesnelheid (eGFR) berekend met de Bedside Schwartz-vergelijking (in eenheden van mL/min/1.73 m²) of via radio-isotoop GFR van ≥ 70 mL/min/1.73 m².
      De Bedside Schwartz-vergelijking is: [(0.413) X (Lengte in cm)] / SCr
    • Voor deelnemers ≥17 jaar: geschatte Glomerulaire Filtratiesnelheid (eGFR) berekend met de Cockcroft en Gault-formule (in eenheden van mL/min/1.73 m²) of via radio-isotoop GFR van ≥ 70 mL/min/1.73 m².
      De Cockcroft en Gault-formule is: [(140-leeftijd) x (Gewicht in kg) x (0,85 indien vrouw)] / (72 x SCr)
    • OF een 24-uurs urine Creatinineklaring ≥ 70 mL/min/1.73 m²

12. Voldoende hartfunctie gedefinieerd als:

    • Verkortingsfractie van ≥28%, of
    • Ejectiefractie van ≥50%

13. Voldoende leverfunctie gedefinieerd als:

    • Totale bilirubine ≤1,5 x bovengrens normaal (ULN) voor leeftijd
    • SGPT (ALT) <3 x bovengrens normaal (ULN) voor leeftijd.
14. Deelnemers moeten volledig hersteld zijn van de hematologische en beenmergonderdrukkende effecten van eerdere chemotherapie.
15. Deelnemers met kinderwens moeten een negatieve zwangerschapstest hebben en akkoord gaan met een effectieve anticonceptiemethode.
    Deelnemers die borstvoeding geven, moeten akkoord gaan met het stoppen van borstvoeding.
16. Schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens institutionele en FDA-richtlijnen moet worden verkregen van alle deelnemers (of wettelijke vertegenwoordiger van deelnemers).

Exclusiecriteria:

1. BSA van <0,25 m²
2. Onderzoeksgeneesmiddelen: Deelnemers die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel ontvangen, zijn uitgesloten van deelname.
3. Antikankermiddelen: Deelnemers die momenteel andere antikankermiddelen ontvangen, komen niet in aanmerking.
4. Infectie: Deelnemers met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking tot de infectie naar mening van de onderzoeker goed onder controle wordt geacht.
5. Deelnemers die naar mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de veiligheidsmonitoringsvereisten van de studie, of bij wie naleving waarschijnlijk suboptimaal is.