Eflornithine (DFMO) for Ewing-sarkom og osteosarkom

Kohort 1:

Inklusjonskriterier:

1. Deltakere må være ≥50 år ved inkludering.

2. Histologisk bekreftet Ewing-sarkom som er refraktært eller i første eller påfølgende tilbakefall.
   Histologisk bekreftelse enten ved første diagnose eller sykdomsprogresjon.

   • Tilbakefall: Deltakere som har oppnådd komplett remisjon (CR) på et tidspunkt og deretter hatt tilbakefall etter/på standardbehandling.
   • Refraktær: Deltakere som ikke oppnådde CR etter standardbehandling eller som har hatt progresjon under standardbehandling.
   • Merk: Standardbehandling for Ewing-sarkom inkluderer flermiddelkjemoterapi med lokal kontroll bestående av enten kirurgi og/eller stråleterapi.
3. Utbredelse av sykdommen vurderes av behandlingsteamet å være egnet for levering av definitiv lokal kontroll (enten definitiv stråleterapi, kirurgi, eller en kombinasjon av disse) ved studiestart (skal fullføres etter protokoll-definert syklus 2).
4. Deltakere kan inkluderes når som helst under syklus 1 eller 2, før lokal kontroll, så lenge de mottok samme behandling under syklus 1 og 2 som foreskrevet i denne protokollen.

5. Tilbakefall eller refraktær sykdom, inkludert minst ett av følgende:

   • Tumor på CT eller MR
   • FDG-PET som er positiv for sykdom
   • Beinmargsbiopsi/aspirat som er positiv for sykdom

   Organfunksjonskrav:

6. Deltakere må ha tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:

   • For deltakere < 17 år: estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) beregnet fra Bedside Schwartz-ligningen (i enheter mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m².
     Bedside Schwartz-ligningen er: [(0,413) × (høyde i cm)] / SCr
   • For deltakere ≥17 år: estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) beregnet fra Cockcroft og Gault-formelen (i enheter mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m².
     Cockcroft og Gault-formelen er: [(140-alder) × (vekt i kg) × (0,85 hvis kvinne)] / (72 × SCr)
   • ELLER 24-timers urin kreatininklarering ≥ 70 mL/min/1,73 m²

7. Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

   1. Totalt bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN) for alder, og
   2. SGPT (ALT) <3 × øvre normalgrense (ULN) for alder (unntatt deltakere med levermetastaser som kan inkluderes hvis ALT < 5 ganger ULN for alder).

8. Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som:

   1. Forkortingsfraksjon ≥27% eller
   2. Eksjeksjonsfraksjon ≥50%
9. Deltakere må ha fullstendig restituert seg fra de hematologiske og beinmargssuppressive effektene av tidligere kjemoterapi.
10. Deltakere må ha en Lansky Play Scale eller Karnofsky Performance Scale score ≥ 60.
11. Deltakere med fruktbarhetspotensial må ha negativ graviditetstest og samtykke til å bruke en effektiv prevensjonsmetode.
    Deltakere som ammer må samtykke til å slutte å amme.
12. Skriftlig informert samtykke i henhold til institusjonelle og FDA-retningslinjer må innhentes fra alle deltakere (eller deltakernes juridiske representant).

Eksklusjonskriterier:

1. Kroppsoverflateareal (BSA) <0,25 m²
2. Deltakere med aktuell CNS-sykdom.
3. Forsøksmedisiner: Deltakere som for tiden mottar en annen forsøksmedisin er utelukket fra deltakelse.
4. Antikreftmidler: Deltakere som for tiden mottar andre antikreftmidler er ikke kvalifisert.
5. Infeksjon: Deltakere med ukontrollert infeksjon er ikke kvalifiserte før infeksjonen vurderes å være godt kontrollert etter forskerens mening.
6. Deltakere som, etter forskerens mening, kanskje ikke er i stand til å følge studiens sikkerhetsovervåkingskrav, eller hvor etterlevelsen sannsynligvis vil være suboptimal, bør ekskluderes.

Kohort 2:

Inklusjonskriterier:

• Alder

  1. Deltakere må være ≥50 år ved inkludering.

     Merk:

     • Spedbarn og små barn er kvalifiserte for denne studien, men behandlende leger og familie må være forberedt på å gi tilstrekkelig lokal kontroll som kreves i denne studien (se BCC Surgical and Imaging Guidelines).

     Diagnose

  2. Deltakere med histologisk diagnose (av institusjonell patolog) av nydiagnostisert Ewing-sarkom eller perifer primitiv nevroektodermal tumor (PNET) som oppstår fra ben eller vev og med metastatisk sykdom som involverer lunge, ben, beinmarg eller annet metastastisk område.

     For formålet med denne studien er metastatisk sykdom definert som en eller flere av følgende:

     • Lesjoner som er diskontinuerlige fra primærtumoren, ikke er regionale lymfeknuter, og ikke deler et ben eller kroppshulrom med primærtumoren.
       Skip-lesjoner i samme ben som primærtumoren utgjør ikke metastatisk sykdom.
       Skip-lesjoner i et tilstøtende ben anses som benmetastaser.
       Hvis det er noen tvil om hvorvidt lesjoner er metastatiske, bør det utføres biopsi av disse lesjonene.
     • Kontralateral pleuraeffusjon og/eller kontralaterale pleurale noduler.
     • Fjern lymfeknuteinvolvering.

     • Deltakere med lungenoduler anses å ha metastatisk sykdom hvis deltakeren har:

       • Solitar nodul ≥0,5 cm eller multiple noduler ≥0,3 cm med mindre lesjonen er biopsert og negativ for tumor;
       • Deltakere med solitar nodul <0,5 cm eller multiple noduler <0,3 cm anses ikke å ha lungemetastaser med mindre biopsi dokumenterer tumor.
     • Beinmargsmetastatisk sykdom er basert på morfologisk bevis for Ewing-sarkom basert på H&E-farginger.
       Ved fravær av morfologisk bevis for beinmargsinvolvering på H&E, vil deltakere med beinmargsinvolvering oppdaget KUN ved flowcytometri, RT-PCR, FISH eller immunhistokjemi IKKE anses å ha klinisk beinmargsinvolvering for formålet med denne studien.

     For deltakere som har positiv FDG-PET-skanning ved studiestart, vil bilateral beinmargsbiopsi være nødvendig ved studieopptak.
     Hvis beinmargsbiopsi er nødvendig, er den foreslåtte tilnærmingen for deltakere med store bekken-tumorer der en posterior iliac crest beinmargsbiopsi ville gått gjennom tumoren, å gjennomgå 2 beinmargsbiopsier på kontralateral side (enten 2 posteriore biopsier eller en posterior og en anterior biopsi).

     • Benmetastaser: Denne studien bruker hele kroppen FDG-PET-skanninger for å skanne deltakere for benmetastaser.
     Områder mistenkelige for benmetastaser basert på FDG-PET-skanninger krever bekreftende anatomisk avbildning med enten MR eller CT (hele kroppen FDG-PET/CT eller FDG-PET/MR-skanning akseptabelt).
     Hele kroppen technetium ben-skanninger kan utføres etter forskerens skjønn og er ikke påkrevd.
     For deltakere uten andre metastastiske områder hvis eneste metastastiske område for å kvalifisere for studieopptak er et enkelt område mistenkelig for benmetastase identifisert av FDG-PET, kreves bekreftende biopsi eller anatomisk avbildningsbevis for en assosiert vevsmasse på det stedet for studieopptak.

     Tidligere behandling

  3. Deltakere må ha fullført 6 sykluser av induksjonsterapi med VDC/IE i henhold til US standardbehandling (inkludert standardmodifikasjoner).
     Deltakere vil inkluderes etter den 6. syklusen før lokal kontroll.

     Organfunksjonskrav

  4. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:

     • For deltakere < 17 år: estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) beregnet fra Bedside Schwartz-ligningen (i enheter mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m².
       Bedside Schwartz-ligningen er: [(0,413) × (høyde i cm)] / SCr
     • For deltakere ≥17 år: estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) beregnet fra Cockcroft og Gault-formelen (i enheter mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m².
       Cockcroft og Gault-formelen er: [(140-alder) × (vekt i kg) × (0,85 hvis kvinne)] / (72 × SCr)
     • ELLER 24-timers urin kreatininklarering ≥ 70 mL/min/1,73 m²

  5. Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

     • Totalt bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN) for alder, og
     • SGPT (ALT) <3 × øvre normalgrense (ULN) for alder (unntatt deltakere med levermetastaser som kan inkluderes hvis ALT < 5 ganger ULN for alder).

  6. Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som:

     • Forkortingsfraksjon ≥27% eller
     • Eksjeksjonsfraksjon ≥50%
  7. Deltakere må ha fullstendig restituert seg fra de hematologiske og beinmargssuppressive effektene av tidligere kjemoterapi.
  8. Deltakere må ha en Lansky Play Scale eller Karnofsky Performance Scale score ≥ 60.
  9. Deltakere med fruktbarhetspotensial må ha negativ graviditetstest og samtykke til å bruke en effektiv prevensjonsmetode.
     Deltakere som ammer må samtykke til å slutte å amme.
  10. Skriftlig informert samtykke i henhold til institusjonelle og FDA-retningslinjer må innhentes fra alle deltakere (eller deltakernes juridiske representant).

Eksklusjonskriterier:

1. Kroppsoverflateareal (BSA) <0,25 m²
2. Forsøksmedisiner: Deltakere som for tiden mottar en annen forsøksmedisin er utelukket fra deltakelse.
3. Antikreftmidler: Deltakere som for tiden mottar andre antikreftmidler er ikke kvalifisert.
4. Deltakere med regional lymfeknuteinvolvering som sitt eneste sykdomsområde utover primærtumoren.
5. Deltakere hvis primærtumorer oppstår i intraduralt vev (f.eks. hjerne og ryggmarg).
6. Deltakere med aktuell CNS-sykdom
7. Infeksjon: Deltakere med ukontrollert infeksjon er ikke kvalifiserte før infeksjonen vurderes å være godt kontrollert etter forskerens mening.
8. Deltakere som, etter forskerens mening, kanskje ikke er i stand til å følge studiens sikkerhetsovervåkingskrav, eller hvor etterlevelsen sannsynligvis vil være suboptimal, bør ekskluderes.

Kohort 3:

Inklusjonskriterier:

• Alder

  1. Deltakere må være under 30 år ved inkludering.

     Diagnose

  2. Deltakere må ha histologisk diagnose av osteosarkom ved første diagnose.

  3. Deltakere må ha hatt minst en episode av sykdomstilbakefall i lungene uten begrensning på antall tilbakefallsepisode så lenge de oppfyller følgende kriterier:

     • Kirurgisk reseksjon av alle mulige områder med mistenkte lungenetastaser for å oppnå komplett remisjon innen 4 uker før studiestart*
     • Patologisk bekreftelse av metastaser fra minst ett av de resekerte områdene.
     • Ingen lokal tilbakefall eller metastatisk sykdom andre steder.
       *For deltakere med bilaterale lungenetastaser må reseksjon utføres fra begge lunger og studiestart må være innen 4 uker fra dato for siste lungekirurgi.
       Ingen tegn på lungenetastatisk sykdom; deltakere kan ha ingen synlige lungenoduler større enn 3 mm, og ikke anses som sykdom.

     Merk: Hvis kirurgirelaterte endringer som atelektase ses på postoperativ CT-skanning, vil deltakere forbli kvalifiserte til inkludering så lenge opererende kirurg mener at alle metastaseområder ble resekert.
     Deltakere med positive mikroskopiske marginer vil være kvalifiserte til inkludering.

     Ytelsesnivå

  4. Deltakere må ha en Lansky Play Scale eller Karnofsky Performance Scale score ≥ 60.

     Tidspunkt fra tidligere behandling

  5. Deltakere må ha fullstendig restituert seg fra de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller stråleterapi før de går inn i denne studien.

     • Myelosuppressiv antikreftbehandling: Må ikke ha blitt mottatt innen 2 uker av studiestart (4 uker hvis tidligere nitrosourea).
     • Biologisk (antineoplastisk middel): Minst 7 dager siden fullføring av terapi med et biologisk middel.
     • Stråleterapi (RT): ≥2 uker for lokal palliativ RT (liten port); ≥6 uker må ha gått hvis tidligere kraniospinal RT eller hvis ≥50% stråling av bekken; ≥6 uker må ha gått hvis annen betydelig beinmargsstråling.
     • Kirurgi: ≥2 uker fra siste større kirurgi, inkludert pulmonal metastasektomi, med unntak av sentrallinjeplassering og kjernebiopsi eller små åpne biopsier.

     Organfunksjonskrav

  6. Hematologisk:

     • Blodplatekonsentrasjon ≥50 000/μL uten transfusjon siste 7 dager
     • Hemoglobin (Hgb) ≥8,5 uten transfusjon siste 7 dager

  7. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:

     • For deltakere < 17 år: estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) beregnet fra Bedside Schwartz-ligningen (i enheter mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m².
       Bedside Schwartz-ligningen er: [(0,413) × (høyde i cm)] / SCr
     • For deltakere ≥17 år: estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) beregnet fra Cockcroft og Gault-formelen (i enheter mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m².
       Cockcroft og Gault-formelen er: [(140-alder) × (vekt i kg) × (0,85 hvis kvinne)] / (72 × SCr)
     • ELLER 24-timers urin kreatininklarering ≥ 70 mL/min/1,73 m²

  8. Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

     • Totalt bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN) for alder.
     • SGPT (ALT) <3 × øvre normalgrense (ULN) for alder.

  9. Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som:

     • Forkortingsfraksjon ≥27%, eller
     • Eksjeksjonsfraksjon ≥50%.

  10. Tilstrekkelig lungfunksjon definert som:

      o Ingen tegn på dyspné i hvile, ingen historie med tretthet ved fysisk aktivitet, og pulsoksymetri >94%.

  11. Deltakere med fruktbarhetspotensial må ha negativ graviditetstest og samtykke til å bruke en effektiv prevensjonsmetode.
      Deltakere som ammer må samtykke til å slutte å amme.
  12. Skriftlig informert samtykke i henhold til institusjonelle og FDA-retningslinjer må innhentes fra alle deltakere (eller deltakernes juridiske representant).

Eksklusjonskriterier:

1. Kroppsoverflateareal (BSA) <0,25 m²
2. Forsøksmedisiner: Deltakere som for tiden mottar en annen forsøksmedisin er utelukket fra deltakelse.
3. Antikreftmidler: Deltakere som for tiden mottar andre antikreftmidler er ikke kvalifisert.
4. Deltakere med fjerne benmetastaser ved første diagnose eller ved noe påfølgende tilbakefall (deltakere med kun skip-lesjoner vil være kvalifiserte).

5. Deltakere med samtidig lokal og lungenetastatisk tilbakefall på tidspunktet for den siste sykdomstilbakefallsepisode før inkludering.

   Merk: deltakere som hadde lokal tilbakefall tidligere som har blitt behandlet og deretter presentert med isolert lungenetastatisk tilbakefall og oppfylte de kirurgiske reseksjonskriteriene nevnt ovenfor vil være kvalifiserte (se IC #3 ovenfor).

6. Deltakere med primær refraktær sykdom med progresjon av primærtumoren på initiell terapi.
7. Deltakere med andre områder med ekstrapulmonale metastaser ved tidspunktet for enhver sykdomstilbakefallsepisode før inkludering.
8. Infeksjon: Deltakere med ukontrollert infeksjon er ikke kvalifiserte før infeksjonen vurderes å være godt kontrollert etter forskerens mening.
9. Deltakere som, etter forskerens mening, kanskje ikke er i stand til å følge studiens sikkerhetsovervåkingskrav, eller hvor etterlevelsen sannsynligvis vil være suboptimal.

Kohort 4A/B:

Inklusjonskriterier:

Diagnose Begge kohorter

1. Deltakere må ha høygradig osteosarkom og ha mottatt grovt total reseksjon før start av syklus 3 MAP-terapi.
   Deltakere med positive marginer er kvalifiserte og kan motta stråleterapi.
   Dette inkluderer sekundære maligne svulster.

   o Merk: kraniofacialt osteosarkom er IKKE tillatt.

2. Primærtumoren var resekabel etter de første 2 syklusene av MAP-kjemoterapi.

3. Deltakere må ha hatt en ikke-kontrast bryst-CT og primærtumorstedsavbildning bestående av MR eller CT for optimal visualisering av primærtumorsteder før lokal kontroll.
   Fysiske skanninger og skanningsrapporter må være tilgjengelige for innsending til BCC.

   Merk: To-veis vanlige røntgenbilder av primærtumorsteder kan utføres for deltakere som har metallisk proteseimplantat i stedet for CT eller MR hvis betydelig metallartefakt ville oppstå med disse avbildningsmodalitetene;

   Kun kohort A

4. Deltaker må ha dårlig respons på induksjonskjemoterapi (de med 10% eller mer levedyktig tumor igjen etter kirurgi) og lokaliserte tumor.

   Kun kohort B

5. Ha en første diagnose av høygradig metastatisk ekstremitets- eller aksial osteosarkom resekabelt av behandlingsteamet.

   o Merk: Metastatisk lungenesykdom er definert som 3 eller flere lesjoner >5 mm eller 1 lesjon >1 cm eller biopsibekreftet lungenetastatisk sykdom hvis ikke oppfyller disse radiologiske kriteriene;

6. Ingen definitiv progresjon av metastatisk sykdom og ingen tegn på ny metastatisk sykdom.

7. Etter definitiv primærkirurgi, fullstendig fjerning av alle metastaser eller fullstendig fjerning planlagt og ansett som gjennomførbar.

   Ikke-diagnostiske inklusjonskriterier, Begge kohorter Alder

8. Deltakere må være ≥5 år og ≤40 år på dato for diagnostisk biopsi.
   Ytelsesnivå

9. Deltakere må ha en Lansky Play Scale eller Karnofsky Performance Scale score ≥ 60.
   Deltakere hvis ytelsestilstand er negativt påvirket av en patologisk fraktur men som er i stand til å gjennomgå behandling er kvalifiserte.

   Tidligere behandling

10. Deltakere må ha fullført standard induksjonsterapi for første diagnose osteosarkom (2 sykluser [10 uker]) av MAP, lokal kontroll (kirurgi, vurdering av histologisk respons), og en post-kirurgi 3. syklus (5 uker) av MAP.
    Deltakere vil inkluderes etter den 3. syklusen av MAP.

    Organfunksjonskrav

11. Deltakere må ha tilstrekkelig nyrefunksjon definert:

    • For deltakere < 17 år: estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) beregnet fra Bedside Schwartz-ligningen (i enheter mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m².
      Bedside Schwartz-ligningen er: [(0,413) × (høyde i cm)] / SCr
    • For deltakere ≥17 år: estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) beregnet fra Cockcroft og Gault-formelen (i enheter mL/min/1,73 m²) eller via radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m².
      Cockcroft og Gault-formelen er: [(140-alder) × (vekt i kg) × (0,85 hvis kvinne)] / (72 × SCr)
    • ELLER 24-timers urin kreatininklarering ≥ 70 mL/min/1,73 m²

12. Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som:

    • Forkortingsfraksjon ≥28%, eller
    • Eksjeksjonsfraksjon ≥50%

13. Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

    • Totalt bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN) for alder
    • SGPT (ALT) <3 × øvre normalgrense (ULN) for alder.
14. Deltakere må ha fullstendig restituert seg fra de hematologiske og beinmargssuppressive effektene av tidligere kjemoterapi.
15. Deltakere med fruktbarhetspotensial må ha negativ graviditetstest og samtykke til å bruke en effektiv prevensjonsmetode.
    Deltakere som ammer må samtykke til å slutte å amme.
16. Skriftlig informert samtykke i henhold til institusjonelle og FDA-retningslinjer må innhentes fra alle deltakere (eller deltakernes juridiske representant).

Eksklusjonskriterier:

1. Kroppsoverflateareal (BSA) <0,25 m²
2. Forsøksmedisiner: Deltakere som for tiden mottar en annen forsøksmedisin er utelukket fra deltakelse.
3. Antikreftmidler: Deltakere som for tiden mottar andre antikreftmidler er ikke kvalifisert.
4. Infeksjon: Deltakere med ukontrollert infeksjon er ikke kvalifiserte før infeksjonen vurderes å være godt kontrollert etter forskerens mening.
5. Deltakere som, etter forskerens mening, kanskje ikke er i stand til å følge studiens sikkerhetsovervåkingskrav, eller hvor etterlevelsen sannsynligvis vil være suboptimal.