Eflornithin (DFMO) pro Ewingův sarkom a osteosarkom

Kohorta 1:

Kritéria zařazení:

1. Účastníci musí být ve věku ≤50 let při zařazení.

2. Histologicky potvrzený Ewingův sarkom, který je refrakterní nebo v prvním či následném relapsu. Histologické potvrzení buď při počáteční diagnóze nebo při progresi onemocnění.

   • Relaps: Účastníci, kteří kdy dosáhli CR a poté relabovali během/po standardní terapii.
   • Refrakterní: Účastníci, kteří nedosáhli CR po standardní terapii nebo u kterých došlo k progresi během standardní terapie.
   • Poznámka: Standardní terapie Ewingova sarkomu zahrnuje vícelékovou chemoterapii s lokální kontrolou sestávající z chirurgického výkonu a/nebo radioterapie.
3. Rozsah onemocnění je léčebným týmem posouzen jako vhodný pro provedení definitivní lokální kontroly (buď definitivní radioterapie, chirurgického výkonu nebo jejich kombinace) v době zařazení do studie (má být dokončena po definovaném cyklu 2 protokolu).
4. Účastníci se mohou zařadit kdykoli během cyklu 1 nebo 2, před lokální kontrolou, pokud dostali stejnou léčbu během cyklu 1 a 2, jak je předepsáno v tomto protokolu.

5. Relabující nebo refrakterní onemocnění, včetně alespoň jednoho z následujících:

   • Nádor na CT nebo MRI
   • FDG-PET pozitivní na onemocnění
   • Biopsie/aspirát kostní dřeně pozitivní na onemocnění

   Požadavky na funkci orgánů:

6. Účastníci musí mít dostatečnou renální funkci definovanou jako:

   • Pro účastníky < 17 let: odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) vypočtená z Bedside Schwartzovy rovnice (v jednotkách mL/min/1,73 m²) nebo radioizotopová GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Bedside Schwartzova rovnice je: [(0,413) × (výška v cm)] / SCr.
   • Pro účastníky ≥ 17 let: odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) vypočtená z Cockcroft-Gaultova vzorce (v jednotkách mL/min/1,73 m²) nebo radioizotopová GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Cockcroft-Gaultův vzorec je: [(140 - věk) × (hmotnost v kg) × (0,85 pokud žena)] / (72 × SCr).
   • NEBO 24hodinová clearance kreatininu v moči ≥ 70 mL/min/1,73 m².

7. Dostatečná jaterní funkce definovaná jako:

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) pro věk, a
   2. SGPT (ALT) < 3 × horní hranice normy (ULN) pro věk (kromě účastníků s jaterními metastázami, kteří mohou být zařazeni, pokud ALT < 5 × ULN pro věk).

8. Dostatečná srdeční funkce definovaná jako:

   1. Zkracovací frakce ≥ 27 %, nebo
   2. Ejekční frakce ≥ 50 %.
9. Účastníci se musí plně zotavit z hematologických a kostně dřeňových supresních účinků předchozí chemoterapie.
10. Účastníci musí mít skóre Lanskyho herní škály nebo Karnofského výkonnostní škály ≥ 60.
11. Účastníci s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test a souhlasit s použitím účinné metody antikoncepce. Kojící účastníci musí souhlasit s ukončením kojení.
12. Písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními a FDA pokyny musí být získán od všech účastníků (nebo jejich zákonných zástupců).

Kritéria vyloučení:

1. BSA < 0,25 m².
2. Účastníci s aktuálním onemocněním CNS.
3. Experimentální léky: Účastníci, kteří aktuálně dostávají jiný experimentální lék, jsou vyloučeni z účasti.
4. Protinádorové látky: Účastníci, kteří aktuálně dostávají jiné protinádorové látky, nejsou způsobilí.
5. Infekce: Účastníci s nekontrolovanou infekcí nejsou způsobilí, dokud není infekce podle názoru vyšetřovatele považována za dobře kontrolovanou.
6. Účastníci, kteří podle názoru vyšetřovatele nemusí být schopni dodržet bezpečnostní monitorovací požadavky studie, nebo u kterých je dodržování pravděpodobně suboptimální, by měli být vyloučeni.

Kohorta 2:

Kritéria zařazení:

• Věk

  1. Účastníci musí být ve věku ≤50 let při zařazení.

     Poznámka:

     • Kojenci a malé děti jsou způsobilí pro tuto studii, avšak ošetřující lékaři a rodina musí být připraveni zajistit adekvátní lokální kontrolu podle požadavků této studie (viz BCC Chirurgické a zobrazovací pokyny).

     Diagnóza

  2. Účastníci s histologickou diagnózou (institucionálním patologem) nově diagnostikovaného Ewingova sarkomu nebo periferního primitivního neuroektodermálního tumoru (PNET) vznikajícího z kosti nebo měkké tkáně a s metastatickým onemocněním postihujícím plíce, kosti, kostní dřeň nebo jiné metastatické místo.

     Pro účely této studie je metastatické onemocnění definováno jako jedno nebo více z následujícího:

     • Ložiska, která jsou nespojitá s primárním nádorem, nejsou regionální lymfatické uzliny a nesdílejí kost nebo tělní dutinu s primárním nádorem. Přeskočená ložiska ve stejné kosti jako primární nádor nepředstavují metastatické onemocnění. Přeskočená ložiska v přilehlé kosti jsou považována za kostní metastázy. Pokud existují pochybnosti, zda jsou ložiska metastatická, měla by být provedena biopsie těchto ložisek.
     • Kontralaterální pleurální výpotek a/nebo kontralaterální pleurální uzly.
     • Postižení vzdálených lymfatických uzlin.

     • Účastníci s plicními uzly jsou považováni za pacienty s metastatickým onemocněním, pokud mají:

       • Solitární uzel ≥ 0,5 cm nebo vícečetné uzly ≥ 0,3 cm, pokud není ložisko bioptováno a negativní na tumor;
       • Účastníci s solitárním uzlem < 0,5 cm nebo vícečetnými uzly < 0,3 cm nejsou považováni za pacienty s plicními metastázami, pokud biopsie nedokládá tumor.
     • Metastatické onemocnění kostní dřeně je založeno na morfologickém důkazu Ewingova sarkomu na základě H&E barvení. Při absenci morfologického důkazu postižení dřeně na H&E, účastníci s postižením kostní dřeně detekovaným POUZE průtokovou cytometrií, RT PCR, FISH nebo imunohistochemií NEBUDOU pro účely této studie považováni za pacienty s klinickým postižením kostní dřeně.

     Pro účastníky, kteří mají při zařazení do studie pozitivní FDG-PET sken, bude při vstupu do studie vyžadována bilaterální biopsie kostní dřeně. Pokud je vyžadována biopsie kostní dřeně, doporučený přístup pro účastníky s velkými pánevními tumory, u kterých by biopsie kostní dřeně z zadního hřebene kyčelní kosti vedla přes tumor, je místo toho podstoupit 2 biopsie dřeně na kontralaterální straně (buď 2 zadní biopsie nebo jedna zadní a jedna přední biopsie).

     • Kostní metastázy: Tato studie využívá celotělové FDG-PET skeny k vyšetření účastníků na kostní metastázy. Oblasti podezřelé z kostních metastáz na základě FDG-PET skenů vyžadují potvrzující anatomické zobrazení pomocí MRI nebo CT (přípustný je celotělový FDG-PET/CT nebo FDG-PET/MR sken). Celotělové technetiové kostní skeny mohou být provedeny podle uvážení vyšetřovatele a nejsou vyžadovány. Pro účastníky bez jiných míst metastatického onemocnění, jejichž jediným metastatickým místem pro způsobilost vstupu do studie je jediná oblast podezřelá z kostních metastází identifikovaná FDG-PET, je pro vstup do studie vyžadována potvrzující biopsie nebo anatomický zobrazovací důkaz přidružené měkkotkáňové masy v tomto místě.

     Předchozí terapie

  3. Účastníci musí mít dokončeno 6 cyklů indukční terapie s VDC/IE podle amerického standardu péče (včetně standardních modifikací). Účastníci se zařadí po 6. cyklu před lokální kontrolou.

     Požadavky na funkci orgánů

  4. Dostatečná renální funkce definovaná jako:

     • Pro účastníky < 17 let: odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) vypočtená z Bedside Schwartzovy rovnice (v jednotkách mL/min/1,73 m²) nebo radioizotopová GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Bedside Schwartzova rovnice je: [(0,413) × (výška v cm)] / SCr.
     • Pro účastníky ≥ 17 let: odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) vypočtená z Cockcroft-Gaultova vzorce (v jednotkách mL/min/1,73 m²) nebo radioizotopová GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Cockcroft-Gaultův vzorec je: [(140 - věk) × (hmotnost v kg) × (0,85 pokud žena)] / (72 × SCr).
     • NEBO 24hodinová clearance kreatininu v moči ≥ 70 mL/min/1,73 m².

  5. Dostatečná jaterní funkce definovaná jako:

     • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) pro věk, a
     • SGPT (ALT) < 3 × horní hranice normy (ULN) pro věk (kromě účastníků s jaterními metastázami, kteří mohou být zařazeni, pokud ALT < 5 × ULN pro věk).

  6. Dostatečná srdeční funkce definovaná jako:

     • Zkracovací frakce ≥ 27 %, nebo
     • Ejekční frakce ≥ 50 %.
  7. Účastníci se musí plně zotavit z hematologických a kostně dřeňových supresních účinků předchozí chemoterapie.
  8. Účastníci musí mít skóre Lanskyho herní škály nebo Karnofského výkonnostní škály ≥ 60.
  9. Účastníci s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test a souhlasit s použitím účinné metody antikoncepce. Kojící účastníci musí souhlasit s ukončením kojení.
  10. Písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními a FDA pokyny musí být získán od všech účastníků (nebo jejich zákonných zástupců).

Kritéria vyloučení:

1. BSA < 0,25 m².
2. Experimentální léky: Účastníci, kteří aktuálně dostávají jiný experimentální lék, jsou vyloučeni z účasti.
3. Protinádorové látky: Účastníci, kteří aktuálně dostávají jiné protinádorové látky, nejsou způsobilí.
4. Účastníci s postižením regionálních uzlin jako jediným místem onemocnění mimo primární tumor.
5. Účastníci, jejichž primární tumory vznikají v intradurální měkké tkáni (např. mozek a mícha).
6. Účastníci s aktuálním onemocněním CNS.
7. Infekce: Účastníci s nekontrolovanou infekcí nejsou způsobilí, dokud není infekce podle názoru vyšetřovatele považována za dobře kontrolovanou.
8. Účastníci, kteří podle názoru vyšetřovatele nemusí být schopni dodržet bezpečnostní monitorovací požadavky studie, nebo u kterých je dodržování pravděpodobně suboptimální, by měli být vyloučeni.

Kohorta 3:

Kritéria zařazení:

• Věk

  1. Účastníci musí být ve věku < 30 let při zařazení.

     Diagnóza

  2. Účastníci musí mít histologickou diagnózu osteosarkomu při původní diagnóze.

  3. Účastníci museli mít alespoň jednu epizodu recidivy onemocnění v plicích bez omezení počtu epizod recidivy, pokud splňují následující kritéria:

     • Chirurgická resekce všech možných míst podezřelých z plicních metastáz za účelem dosažení úplné remise do 4 týdnů před zařazením do studie*.
     • Patologické potvrzení metastáz z alespoň jednoho z resekovaných míst.
     • Žádná lokální recidiva nebo metastatické onemocnění jinde. *Pro účastníky s bilaterálními plicními metastázami musí být resekce provedena z obou plic a zařazení do studie musí být do 4 týdnů od data poslední plicní operace. Žádný důkaz plicního metastatického onemocnění; účastníci mohou mít žádné viditelné plicní uzly větší než 3 mm a nejsou považováni za onemocnění.

     Poznámka: Pokud jsou na pooperačním CT skenu vidět změny související s operací, jako je atelektáza, účastníci zůstanou způsobilí k zařazení, pokud operující chirurg věří, že všechna místa metastáz byla resekována. Účastníci s pozitivními mikroskopickými okraji budou způsobilí k zařazení.

     Výkonnostní úroveň

  4. Účastníci musí mít skóre Lanskyho herní škály nebo Karnofského výkonnostní škály ≥ 60.

     Časování od předchozí terapie

  5. Účastníci se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie před vstupem do této studie.

     • Myelosupresivní protinádorová terapie: Nesmí být podána do 2 týdnů od vstupu do studie (4 týdny pokud předchozí nitrosourea).
     • Biologická látka (protinádorový prostředek): Minimálně 7 dní od dokončení terapie biologickým prostředkem.
     • Radioterapie (RT): ≥ 2 týdny pro lokální paliativní RT (malé pole); ≥ 6 týdnů musí uplynout, pokud předchozí kraniospinální RT nebo pokud ≥ 50 % ozáření pánve; ≥ 6 týdnů musí uplynout, pokud jiné významné ozáření kostní dřeně.
     • Chirurgický výkon: ≥ 2 týdny od poslední velké operace, včetně plicní metastazektomie, s výjimkou zavedení centrálního katétru a core jehlové nebo malé otevřené biopsie.

     Požadavky na funkci orgánů

  6. Hematologické:

     • Počet trombocytů ≥ 50 000/µL bez transfuze v posledních 7 dnech.
     • Hgb ≥ 8,5 bez transfuze v posledních 7 dnech.

  7. Dostatečná renální funkce definovaná jako:

     • Pro účastníky < 17 let: odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) vypočtená z Bedside Schwartzovy rovnice (v jednotkách mL/min/1,73 m²) nebo radioizotopová GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Bedside Schwartzova rovnice je: [(0,413) × (výška v cm)] / SCr.
     • Pro účastníky ≥ 17 let: odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) vypočtená z Cockcroft-Gaultova vzorce (v jednotkách mL/min/1,73 m²) nebo radioizotopová GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Cockcroft-Gaultův vzorec je: [(140 - věk) × (hmotnost v kg) × (0,85 pokud žena)] / (72 × SCr).
     • NEBO 24hodinová clearance kreatininu v moči ≥ 70 mL/min/1,73 m².

  8. Dostatečná jaterní funkce definovaná jako:

     • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) pro věk.
     • SGPT (ALT) < 3 × horní hranice normy (ULN) pro věk.

  9. Dostatečná srdeční funkce definovaná jako:

     • Zkracovací frakce ≥ 27 %, nebo
     • Ejekční frakce ≥ 50 %.

  10. Dostatečná plicní funkce definovaná jako:

      o Žádný důkaz dušnosti v klidu, žádná anamnéza nesnášenlivosti zátěže a pulzní oxymetrie > 94 %.

  11. Účastníci s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test a souhlasit s použitím účinné metody antikoncepce. Kojící účastníci musí souhlasit s ukončením kojení.
  12. Písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními a FDA pokyny musí být získán od všech účastníků (nebo jejich zákonných zástupců).

Kritéria vyloučení:

1. BSA < 0,25 m².
2. Experimentální léky: Účastníci, kteří aktuálně dostávají jiný experimentální lék, jsou vyloučeni z účasti.
3. Protinádorové látky: Účastníci, kteří aktuálně dostávají jiné protinádorové látky, nejsou způsobilí.
4. Účastníci se vzdálenými kostními metastázami při původní diagnóze nebo jakékoli následné recidivě (účastníci pouze s přeskočenými ložisky budou způsobilí).

5. Účastníci se současnou lokální a plicní recidivou v době nejnovější epizody recidivy onemocnění před zařazením.

   Poznámka: účastníci, kteří měli dříve lokální recidivu, která byla léčena, a poté se objevila izolovaná plicní recidiva a splnili výše uvedená kritéria chirurgické resekce, budou způsobilí (viz výše IC #3).

6. Účastníci s primárně refrakterním onemocněním s progresí primárního tumoru na počáteční terapii.
7. Účastníci s jinými místy mimoplicních metastáz v době jakékoli epizody recidivy onemocnění před zařazením.
8. Infekce: Účastníci s nekontrolovanou infekcí nejsou způsobilí, dokud není infekce podle názoru vyšetřovatele považována za dobře kontrolovanou.
9. Účastníci, kteří podle názoru vyšetřovatele nemusí být schopni dodržet bezpečnostní monitorovací požadavky studie, nebo u kterých je dodržování pravděpodobně suboptimální.

Kohorta 4A/B:

Kritéria zařazení:

Diagnóza Obě kohorty

1. Účastníci musí mít vysoce maligní osteosarkom a podstoupit hrubou totální resekci před zahájením cyklu 3 MAP terapie. Účastníci s pozitivními okraji jsou způsobilí a mohou dostat radioterapii. To zahrnuje sekundární malignity.

   o Poznámka: kraniofaciální osteosarkom NENÍ povolen.

2. Primární tumor byl resekovatelný po počátečních 2 cyklech MAP chemoterapie.

3. Účastníci museli mít před lokální kontrolou nekontrastní CT hrudníku a zobrazení místa primárního tumoru sestávající z MRI nebo CT pro optimální vizualizaci místa primárního tumoru. Fyzické snímky a zprávy ze snímků musí být k dispozici k odeslání do BCC.

   Poznámka: Dvouprojekční prosté snímky místa primárního tumoru mohou být provedeny pro účastníky, kteří mají kovovou protetickou implantaci místo CT nebo MRI, pokud by těmito zobrazovacími metodami došlo k významnému kovovému artefaktu;

   Pouze kohorta A

4. Účastník musí mít špatnou odpověď na indukční chemoterapii (ti s 10 % nebo více životaschopného tumoru po operaci) a lokalizovaný tumor.

   Pouze kohorta B

5. Mít počáteční diagnózu vysoce maligního metastatického osteosarkomu končetin nebo axiálního skeletu resekovatelného léčebným týmem.

   o Poznámka: Metastatické plicní onemocnění je definováno jako 3 nebo více lézí > 5 mm nebo 1 léze > 1 cm nebo biopsií prokázané plicní metastatické onemocnění, pokud nesplňují tato radiologická kritéria;

6. Žádná definitivní progrese metastatického onemocnění a žádný důkaz nového metastatického onemocnění.

7. Po definitivní primární operaci, kompletní odstranění všech metastáz nebo plánované a považované za proveditelné kompletní odstranění.

   Nediagnostická kritéria zařazení, Obě kohorty Věk

8. Účastníci musí být ≥ 5 let a ≤ 40 let v době diagnostické biopsie. Výkonnostní úroveň

9. Účastníci musí mít skóre Lanskyho herní škály nebo Karnofského výkonnostní škály ≥ 60. Účastníci, jejichž výkonnostní stav je nepříznivě ovlivněn patologickou frakturou, ale kteří jsou schopni podstoupit léčbu, jsou způsobilí.

   Předchozí terapie

10. Účastníci musí mít dokončenu standardní indukční terapii pro počáteční diagnózu osteosarkomu (2 cykly [10 týdnů]) MAP, Lokální kontrolu (operace, hodnocení histologické odpovědi) a pooperační 3. cyklus (5 týdnů) MAP. Účastníci se zařadí po 3. cyklu MAP.

    Požadavky na funkci orgánů

11. Účastníci musí mít dostatečnou renální funkci definovanou:

    • Pro účastníky < 17 let: odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) vypočtená z Bedside Schwartzovy rovnice (v jednotkách mL/min/1,73 m²) nebo radioizotopová GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Bedside Schwartzova rovnice je: [(0,413) × (výška v cm)] / SCr.
    • Pro účastníky ≥ 17 let: odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) vypočtená z Cockcroft-Gaultova vzorce (v jednotkách mL/min/1,73 m²) nebo radioizotopová GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m². Cockcroft-Gaultův vzorec je: [(140 - věk) × (hmotnost v kg) × (0,85 pokud žena)] / (72 × SCr).
    • NEBO 24hodinová clearance kreatininu v moči ≥ 70 mL/min/1,73 m².

12. Dostatečná srdeční funkce definovaná jako:

    • Zkracovací frakce ≥ 28 %, nebo
    • Ejekční frakce ≥ 50 %.

13. Dostatečná jaterní funkce definovaná jako:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) pro věk.
    • SGPT (ALT) < 3 × horní hranice normy (ULN) pro věk.
14. Účastníci se musí plně zotavit z hematologických a kostně dřeňových supresních účinků předchozí chemoterapie.
15. Účastníci s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test a souhlasit s použitím účinné metody antikoncepce. Kojící účastníci musí souhlasit s ukončením kojení.
16. Písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními a FDA pokyny musí být získán od všech účastníků (nebo jejich zákonných zástupců).

Kritéria vyloučení:

1. BSA < 0,25 m².
2. Experimentální léky: Účastníci, kteří aktuálně dostávají jiný experimentální lék, jsou vyloučeni z účasti.
3. Protinádorové látky: Účastníci, kteří aktuálně dostávají jiné protinádorové látky, nejsou způsobilí.
4. Infekce: Účastníci s nekontrolovanou infekcí nejsou způsobilí, dokud není infekce podle názoru vyšetřovatele považována za dobře kontrolovanou.
5. Účastníci, kteří podle názoru vyšetřovatele nemusí být schopni dodržet bezpečnostní monitorovací požadavky studie, nebo u kterých je dodržování pravděpodobně suboptimální.