MIND研究：NACによる調節異常に対するMGH/MIT共同調査 (MIND)

研究者は120名の被験者を登録します。 参加者は6歳から12歳までの感情調節障害を有する80名の小児です。 さらに、研究者は感情調節障害のない40名の小児を健康対照群として含め、神経画像解析のための規範的比較群を提供します。

研究に参加するすべての被験者は、標準的なスクリーニングおよび診断手順を受けます。 広告に応答するか、紹介医師から研究連絡の明示的許可を得て研究に関心を示した個人は、研究コーディネーターまたは研究アシスタントにより電話で適格性スクリーニングを受けます。 関心を示した若年者がED群またはTD群のいずれかの基準を満たす場合、親／保護者は、安全なオンラインデータ収集システムであるRedCapを通じて、児童行動チェックリスト（CBCL）をオンラインで記入するよう求められます。

研究コーディネーターは、電子メールで親／保護者にCBCLを電子記入するためのリンクを送信します。 オンライン同意文書が表示され、親は研究のオンライン質問票部分への参加同意を示すよう促されます。 親／保護者が同意を示すと、データ収集システムはCBCLに進みます。

CBCL完了後、包含・除外基準に基づく適格参加者は、ED群またはTD群のいずれかに割り当てられます。 適格参加者は、さらなるスクリーニングおよびベースライン研究手順を完了する前に、インフォームドコンセントを得るため、研究臨床医と電話または安全なZoom通話で話す予定が組まれます。

研究プロトコル開始前に、被験者の親／保護者から書面によるインフォームドコンセントが得られます。 7歳以上の被験者は、年齢に適した同意書に署名します。 被験者とその親は、研究参加を検討するのに必要な時間を十分に取り、家族や医師と相談することができます。 被験者は、この研究に参加しながら、現在の治療のほとんどを継続できます。 この研究への参加は任意であり、被験者はいつでも研究から撤退できます。

インフォームドコンセントは仮想的に取得されます。 研究スタッフは、同意書および同意書（該当する場合）をPDF形式で、Adobe eSignatureによる署名準備が整った状態で被験者に電子メールで送信し、この書類を受け取る理由とさらなる指示を簡単に説明します。 研究スタッフは、被験者とその親／保護者が研究臨床医と電話または安全なZoomで会い、同意を完了するための時間を調整します。 ED群の場合、研究臨床医は電話またはZoomで被験者とその親／保護者と会話し、通常の方法で同意を得ます：同意書の確認、包含・除外基準の確認、研究のリスクと利益の確認、参加以外の選択肢の確認、被験者とその親／保護者が持つ可能性のある質問への回答。 被験者とその親／保護者が参加を決定した場合、Adobe eSignatureを使用して同意書および同意書（該当する場合）に署名します。 研究臨床医も、研究手順を開始する前に、Adobe eSignatureを使用して同意書に署名します。 被験者は、記録用に署名済み書類のコピーを電子メールで送信されます。 TD群の場合、同じ手順が行われますが、臨床研究コーディネーターによって完了されます。

研究手順

これは、小児および思春期の感情調節障害に対するNACの治療に関する8週間の二重盲検ランダム化比較試験です。 被験者は6歳から12歳の若年者を含みます。 主要評価項目は、ヤング躁病評価尺度（YMRS）で測定される躁病症状の改善、および児童抑うつ評価尺度（CDRS）で測定される抑うつ症状の改善です。

主要評価項目は、治療前後の参加者のGSHレベル、およびヤング躁病評価尺度（YMRS）と児童抑うつ評価尺度（CDRS）です。

児童行動チェックリスト（CBCL）は、事前スクリーニング手順中および治療後に収集されます。 CBCLは、研究への包含および複数領域にわたる精神症状の尺度として使用されます。

事前スクリーニング この研究への子供の参加について問い合わせ、研究連絡の明示的許可を提供した親／保護者は、研究スタッフの一員から連絡を受け、電話で包含・除外基準のスクリーニングを受けます。 子供が適格である可能性がある場合、詳細な連絡先情報が収集されます。 親／保護者が同意し、その子供が次のスクリーニング／ベースライン訪問で参加に同意した場合、電話スクリーニングで収集された子供の医学的、健康的、および精神科的な病歴に関する情報は、研究参加中に収集される他のデータとともに安全に保管されます。 子供が何らかの理由で研究に登録しない場合、この情報は匿名化されます。

電話スクリーニング中に適格基準を満たす可能性のある被験者は、RedCapを通じて電子形式でCBCLを完了するよう求められます。 研究コーディネーターは、親／保護者に、暗号化された電子メールでCBCLを電子形式で完了するためのリンクを送信します（親／保護者が暗号化なしの電子メール連絡を明示的に要求した場合を除く）。 リンクは被験者に固有であり、被験者とその親／保護者がパスワード保護されたデータベースに保存されている他のデータにアクセスするのを防ぎます。 このリンクは、親／保護者を、研究のこの部分に関する書面による同意文書を含むページに導きます。 親／保護者は、適切なボタンをクリックしてCBCLを続行する同意を示すよう求められ、オンライン質問票への参加に関する電子同意を提供します。 親がCBCLを完了することに同意した場合、オンライン質問票に進みます。

CBCLは完了までに約20分かかると予想されます。 可能性のある被験者がCBCLスコアに基づいて適格基準を満たす場合、コーディネーターは親／保護者に連絡し、研究臨床医との仮想スクリーニング／ベースライン訪問をスケジュールします。 親／保護者が同意し、その子供が次のスクリーニング／ベースライン訪問で参加に同意した場合、事前スクリーニング中に完了したオンラインCBCL質問票への親／保護者の回答は、研究参加中に収集される他のデータとともに安全に保管されます。 子供が何らかの理由で研究に登録しない場合、この情報は匿名化されます。

ベースライン訪問

同意書／同意書に署名した後、研究者は以下を行います：

親／保護者に、訪問前に（研究コーディネーターが事前にリンクを電子メールで送信）REDCapを通じて以下の質問票を完了してもらいます：

• 現在の薬物
• 人口統計学的詳細
• 親ヤング躁病評価尺度（P-YMRS）
• 社会反応性尺度（SRS）質問票（EDのみ）
• 親記入児童抑うつ評価尺度（CDRS）（EDのみ）
• 修正顕在的攻撃性尺度（MOAS）（EDのみ）
• MIT MRI金属安全性スクリーニングフォーム

研究臨床医はこの情報を確認し、Zoomでの仮想訪問中に親／保護者と子供と面談します。 この訪問で、臨床医は以下を行います：

• 現在の薬物を確認（EDのみ）
• 過去および現在の自殺念慮および自傷行為を評価するコロンビア自殺重症度評価尺度（C-SSRS）を完了
• 躁病、抑うつ、および全体的な双極性障害に対する臨床全般印象（重症度スコア）のベースライン重症度スコアを記録（EDのみ）
• 躁病症状を評価するためにヤング躁病評価尺度（YMRS）を完了

すべての評価および尺度はREDCapを通じて完了されます。

研究コーディネーターは、以下の手順を完了するために、研究臨床医との遠隔訪問と同じ日に、ED被験者とその親／保護者と電話通話も行います。 親／保護者は、子供の身長と体重を自己報告するよう求められます。 これらの測定値は研究スタッフの測定ではなく、親／保護者の報告によって提供されたことが記録されます。

研究者は、ほとんどの家庭に体重と身長の測定器具があると予想し、最初の訪問でこの情報を要求します。 ただし、そうでない場合、研究者は測定器具を提供できます。 適切な安全手順が被験者と親に確認され、緊急時の911の使用、および研究臨床医またはカバーリング臨床医への24時間連絡方法が含まれます。 研究完了前に研究参加を終了する被験者は、研究中止時に最終研究訪問で予定されているすべての課題を完了するよう求められます。

ランダム化 NACまたはプラセボへのランダム化は、被験者がベースライン訪問を予定した時点で行われ、臨床試験薬局には被験者名が提供され、薬局は番号識別子に関連付けます。 性別と年齢で層別化されたランダム化リストは、統計学者によって生成され、MGH臨床試験薬局によって使用されます。 研究者は、盲検化を維持する広範な経験を持ち、研究者は中央のマサチューセッツ総合病院臨床試験薬局を、研究参加中の活性剤またはプラセボへの割り当てを知っているより大きな試験チームの唯一の部分として機能させます。 試験薬局は、スポンサーによって活性剤またはプラセボとして識別された製品を受け取り、これらの製品を一意の識別子で梱包し、プラセボ-活性剤比率を維持し、研究完了まで盲検化を維持します。 最終分析の目的で、公式臨床データベースは、医学的／科学的レビューが完了し、プロトコル違反者が特定され（適切な場合）、データ収集が完了したと宣言されるまで、盲検化が解除されません。 盲検化を維持することで被験者の安全性が損なわれる極端な事態（例：治療が活性剤またはプラセボ薬剤のいずれかを知ることに依存する有害事象）では、研究者は、部門および機関に設置された緊急プロトコルに従って、被験者の研究薬剤の状態の盲検化を解除します。

投与 活性剤およびプラセボ研究治療はBioAdvantexから購入されます。 ED被験者はNACの発泡錠を受け取ります。 被験者は、NAC 1800mg（900mg錠2錠）を毎日、または対応するプラセボを受け取ります。 この投与量は、若年者におけるNACの以前の成功した非盲検試験（Wozniak, DiSalvo et al. 2022）に基づいて選択されました。 子供は、研究薬剤（またはプラセボ）を液体に溶解した錠剤を飲むことによって、個人の好みに応じて1日2回または1日1回、研究全体を通じて服用します。

遠隔研究薬剤配布 研究薬剤はBioAdvantexからMGH臨床試験薬局（CTP）に発送され、そこで保管および配布されます。 性別と年齢で層別化されたランダム化リストは、統計学者によって生成され、MGH臨床試験薬局によって使用されます。 研究スタッフは、各参加者に割り当てられた研究薬剤をMGH CTPから受け取り、それが活性剤またはプラセボ製品であるかどうかを盲検化したまま、参加者がマサチューセッツ州に居住している場合にのみ、宅配便サービスを通じて参加者の自宅住所に直接送付します。 スタッフは、このプロセスでMGH CTPおよび薬物取締局によって詳細に説明されたすべてのガイドラインに従うよう訓練されます。 研究薬剤は、ベースライン研究訪問後に注文および発送され、8週間すべての参加をカバーする十分な供給量が含まれます。 追加の1週間分の研究治療が、第8週の終了と最終MRIスキャンの予定時刻の間の時間をカバーするために送付されます。 患者は、EP MRI後のフォローアップ訪問まで研究薬剤を継続し、その訪問まで続けるために超過分が提供されます。 研究スタッフの一員が、処方箋配達の予定日時および追跡番号を参加者に連絡し、適切な受取を確保します。

マサチューセッツ州外の参加者には研究薬剤は発送されません。 マサチューセッツ州外に居住する参加者は、MGHで研究薬剤を受け取ります。

研究チームによる参加者との緊密な連絡は、薬剤摂取を監視するために研究全体を通じて継続されます。 個人は、研究訪問間の合意された投与スケジュールに従う明確な指示を与えられ、他の人が誤って服用しない安全な場所に研究薬剤を保管し、いかなる研究薬剤も転用せず、研究終了時に研究薬剤を研究者に返却する必要があります。 標準的な研究手順に従い、研究臨床医は、報告された薬剤遵守状況を該当するRedCapノートに記録します。

研究参加完了後、参加者は残りの研究薬剤を研究コーディネーターに送付します。 参加者には、残りの研究薬剤を返却するためのFedEx発送材料が提供されます。 研究コーディネーターは、その時点で徹底的な錠剤カウントを完了し、研究薬剤をMGHに返却し、MGH CTP破棄ポリシーに従って廃棄できるまで保管します。

併用薬剤 詳細な過去および現在の治療歴は、初期評価の一部として採取されます。 NACを他の薬剤またはサプリメントと併用すると、研究治療（複数可）または他の薬剤またはサプリメントの作用が変化する可能性があります。 研究臨床医は、併用薬剤およびそれらが研究治療（複数可）または評価項目に与える潜在的な相互作用を監視します。

現在の精神薬物療法に部分的に反応しているが、感情調節障害、躁病、または抑うつの症状が続く患者は、患者のレジメンが研究全体を通じて同じままであることを条件に、現在のレジメンを継続することが許可されます。 これらの薬剤で治療されている患者は、研究開始前に少なくとも2週間安定した用量である必要があります。 新しい薬剤（以下にリストされているベンゾジアゼピン系薬ロラゼパムの使用を除く）または現在のレジメンへの変更は、研究参加期間中に開始できません。

ベンゾジアゼピン系薬ロラゼパムの使用は、研究期間中許可されます。 患者は1日あたり2mgロラゼパムを超える用量を使用できず、ロラゼパムは研究期間中最大3日間許可されます。 ロラゼパムのより大きな必要性は、治療反応不良の証拠とみなされ、研究からの脱落理由となります。

個別、家族、またはグループ療法などの非薬物療法は、患者が研究に参加する前に実施されていた場合に許可されます。 患者の療法レジメンは、研究全体を通じて同じままである必要があります。 新しい非薬物療法は、研究参加開始後に開始できません。

治療前および治療後スキャン訪問 MRIスキャンは、MITのA.A. Martinos Imaging Center（43 Vassar Street, Cambridge, MA 02139）で実施されます。 すべての参加者（感情調節障害を有するおよび有しない小児）は、2回のスキャン訪問を完了します。 最初のスキャン訪問、または治療前スキャン訪問は、スクリーニング／ベースライン訪問の+/-2日以内に行われます。 2回目の訪問、または治療後スキャン訪問は、第8週中に被験者がまだ治療を服用している間に行われます。 これは第8週終了後5営業日以内に行われます。 参加者が第2週後から第8週前の何らかの理由で研究を終了した場合、治療後スキャンは完全な試験完了前に実施できます。 参加者が最終スキャン前にNACの服用を中止した場合、最後のNAC投与とスキャンの間のギャップは48時間を超えません。

週次訪問（第1週から第8週）- ED群のみ ED被験者は、二重盲検プラセボ対照RCTスケジュールによって示される研究治療を受けます。

研究訪問は14日間隔で行われますが、スケジューリングを容易にするために+/-2日の訪問ウィンドウがあります。 すべての訪問は、遠隔精神医学仮想訪問プラットフォームを介して行われます。

臨床医との予定された研究訪問がない週は、研究スタッフが電話をかけ、薬剤遵守および忍容性を記録し、懸念に対処するための臨床医訪問を通知およびスケジュールします。

毎週、遠隔訪問またはチェックイン通話に加えて、親は電子メールリンクを通じてREDCapで以下に回答します：

• 研究治療への遵守および投与漏れの回数と時間を示す
• 新しい併用薬剤または治療をリストする
• 感情調節障害、躁病、および抑うつの症状に関する親記入尺度（P-YMRS、CDRS、MOAS）を完了する

隔週、遠隔訪問中に、研究臨床医は以下を行います：

• コロンビア自殺重症度評価尺度（C-SSRS）を完了する
• 親／保護者に、子供の感情調節障害の症状についてさらに質問し、躁病、抑うつ、および全体的な双極性障害に対する臨床全般印象尺度（重症度および改善）を完了する
• 副作用または有害事象を記録する
• 親が記録した新しい併用薬剤または治療を確認および確認する
• 親が記録した研究治療への遵守および投与漏れ回数を確認および確認する

第8週（または最終）研究訪問では、親に送信される電子メールリンクにより、以下も行ってもらいます：

• 現在の体重をリストする
• SRS質問票を完了する
• CBCL質問票を完了する

研究中止 被験者は、患者の希望、医師の判断、精神科入院の必要性、または治療への反応不良により、いつでも脱落できます。 治療への反応不良は、ベースラインより2ポイント高い（より重度の）CGI-双極性スコアが2週間連続で、またはベースラインより30%高いP-YMRSスコアが2週間連続で（P-YMRSが臨床的に有意な範囲＞15にある場合に限り）、臨床医によって判断された研究からの脱落につながる可能性があります。 初期および新規の自殺念慮は、コロンビア自殺重症度評価尺度（C-SSRS）の毎週の実施を通じて評価されます。 スコア4以上の被験者は研究から脱落します。 研究過程で新規の自殺念慮が発生した場合、監督臨床医は直接リスクレベルを評価し、適切な行動を取ります（治療提供者への連絡、安全計画の策定、ERを介した緊急評価の手配、911への通話など）。 臨床医は取られた行動を文書化し、参加者のファイルに記録されます。 さらに、臨床経過の悪化、治療への非遵守、または研究治療の忍容性の欠如により、臨床医の裁量で研究から脱落します。

研究予約を守らない、または非遵守（2週間以上70%未満の遵守）の被験者は、研究から脱落する可能性があります。

被験者が妊娠した、または研究中に物質乱用が発見された場合、彼または彼女は研究から中止され、地元の治療への紹介が行われます。

被験者が臨床歴を彼／彼女のプライマリケア医または新しい臨床医に転送してほしい場合、研究者は、適切な署名済み情報開示同意書が提供された場合に、関連する情報を転送します。 研究者のクリニックから来た被験者が研究から脱落した場合、彼または彼女は担当医に戻ります。