MIND-studien: MGH/MIT-undersøkelsen av NAC på dysregulering (MIND)

Forskerne vil inkludere 120 deltakere.
Deltakerne vil være 80 barn med følelsesmessig disregulering, i alderen 6–12 år.
I tillegg vil forskerne inkludere 40 barn uten følelsesmessig disregulering som friske kontroller for å gi en normativ sammenligningsgruppe for nevrobildanalyser.

Alle deltakere som kommer med i studien vil gjennomgå standard screening- og diagnostiske prosedyrer.
Personer som viser interesse for studien, enten ved å svare på annonser eller ved å gi en henvisende kliniker eksplisitt tillatelse til å bli kontaktet for forskning, vil bli vurdert for oppfyllelse av inklusjonskriterier av studiekoordinatoren eller en forskningsassistent via telefon.
Hvis den interesserte ungdomsdeltakeren oppfyller kriteriene for enten ED- eller TD-gruppen, vil forelderen/vergen bli bedt om å fylle ut Child Behavior Checklist (CBCL) online via RedCap, et sikkert online datainnsamlingssystem.

Studiekoordinatoren vil sende en lenke for å fylle ut CBCL elektronisk til forelderen/vergen via e-post.
En online samtykkeerklæring vil vises, som ber foreldrene om å indikere sin samtykke til å delta i den elektroniske spørreundersøkelsen i studien.
Hvis forelderen/vergen indikerer sin samtykke, vil datainnsamlingssystemet fortsette til CBCL.

Etter å ha fullført CBCL vil kvalifiserte deltakere basert på inklusjons- og eksklusjonskriterier enten bli tildelt ED- eller TD-gruppen.
Kvalifiserte deltakere vil bli planlagt til å snakke med en studiekliniker via telefon eller sikker Zoom-samtale for å få informert samtykke før de fullfører ytterligere screening og baseline-studieprosedyrer.

Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra deltakernes forelder/verge før start av studieforskningsprotokollen.
Deltakere i alderen 7 år og eldre vil signere alderspassende samtykkeerklæringer.
Studiedeltakerne og deres foreldre kan ta så mye tid som de føler er nødvendig for å vurdere sin deltakelse i studien samt konsultere med familiemedlemmer eller lege.
Deltakere kan forbli på sin nåværende behandling mens de deltar i denne studien.
Deltakelse i denne studien er frivillig, og deltakere kan trekke seg fra studien når som helst.

Informert samtykke vil bli innhentet virtuelt.
Studiepersonale vil sende samtykkeskjemaet og samtykkeerklæringen (når aktuelt) til deltakere i PDF-form klar for Adobe eSignature via e-post med en kort forklaring på hvorfor de mottar dette skjemaet og ytterligere instruksjoner.
Studiepersonale vil planlegge en tid for deltakeren og deres foreldre/verge å møte en studiekliniker via telefon eller sikker Zoom for å fullføre samtykke.
For ED-gruppen vil studieklinikeren ha en samtale over telefon eller Zoom med deltakeren og deres foreldre/verge for å innhente samtykke på vanlig måte: gjennomgå samtykkeskjemaet, gjennomgå inklusjons- og eksklusjonskriterier, gjennomgå risikoer og fordeler med studien, gjennomgå alternativer til deltakelse, og svare på eventuelle spørsmål deltakerne og deres foreldre/verge måtte ha.
Hvis deltakeren og deres foreldre/verge bestemmer seg for å delta, vil de signere samtykkeskjemaet og samtykkeerklæringen (når aktuelt) ved hjelp av Adobe eSignature.
Studieklinikeren vil også signere samtykkeskjemaet ved hjelp av Adobe eSignature før noen studieforskningsprosedyrer starter.
Deltakere vil bli sendt en kopi av det signerte skjemaet via e-post for sine egne opptegnelser.
For TD-gruppen vil samme prosedyre bli fulgt, men vil bli utført av den kliniske forskningskoordinatoren.

STUDIEFORSKNINGSPROSEDYRE

Dette vil være en 8-ukers, dobbeltblind, randomisert kontrollert studie av NAC i behandlingen av følelsesmessig disregulering hos barn og ungdom.
Deltakere vil inkludere ungdom i alderen 6–12 år.
De primære resultatmålene vil være forbedring i maniske symptomer målt ved Young Mania Rating Scale (YMRS) og forbedring i depressive symptomer målt ved Child Depression Rating Scale (CDRS).

Hovedresultatmålene vil være GSH-nivåer hos deltakere før og etter behandling, samt Young Mania Rating Scale (YMRS) og Children's Depression Rating Scale (CDRS).

Child Behavior Checklist (CBCL) vil bli samlet inn under forhåndsscreeningprosedyrer og etter behandling.
CBCL brukes for inklusjon i studien og som et mål på psykiske symptomer på tvers av flere domener.

Forhåndsscreening Foreldre/verg som spør om å få barnet sitt til å delta i denne studien og som gir eksplisitt tillatelse til å bli kontaktet for forskning, vil bli kontaktet av et medlem av studiepersonalet for å bli vurdert via telefon for inklusjons- og eksklusjonskriterier.
Hvis et barn kan være kvalifisert, vil detaljert kontaktinformasjon bli samlet inn.
Hvis en forelder/verge gir samtykke og barnet deres gir samtykke til å delta på den påfølgende screening/baseline-visitten, vil informasjon om barnets medisinske, helse- og psykiske historie som ble samlet inn i telefonscreening, bli lagret sikkert sammen med andre data som samles inn under studiedeltakelse.
Hvis barnet ikke inkluderes i studien av en eller annen grunn, vil denne informasjonen bli anonymisert.

Potensielle deltakere som oppfyller kvalifikasjonskriterier under telefonscreening vil bli bedt om å fullføre CBCL elektronisk via RedCap.
Studiekoordinatoren vil sende forelderen/vergen en lenke for å fullføre CBCL elektronisk via kryptert e-post, med mindre forelderen/vergen har eksplisitt bedt om å motta e-postkorrespondanse uten kryptering.
Lenkene vil være unike for hver deltaker, noe som forhindrer deltakere og deres foreldre/verge fra å få tilgang til andre data lagret i den passordbeskyttede databasen.
Denne lenken vil lede forelderen/vergen til en side med en skriftlig samtykkeerklæring om denne delen av forskningen.
Forelderen/vergen vil deretter bli bedt om å indikere sin samtykke til å fortsette med CBCL ved å klikke på riktig knapp, og dermed gi elektronisk samtykke til å delta i den elektroniske spørreundersøkelsen.
Hvis forelderen samtykker til å fullføre CBCL, vil de bli dirigert til den elektroniske spørreundersøkelsen.

CBCL vil ta omtrent 20 minutter å fullføre.
Hvis den potensielle deltakeren oppfyller kvalifikasjonskriterier basert på CBCL-poengsummer, vil koordinatoren kontakte forelderen/vergen for å planlegge et virtuelt screening/baseline-besøk med en studiekliniker.
Hvis forelderen/vergen gir samtykke og barnet deres gir samtykke til å delta på den påfølgende screening/baseline-visitten, vil forelderen/vergens svar på den elektroniske CBCL-spørreundersøkelsen fullført under forhåndsscreening bli lagret sikkert sammen med andre data som samles inn under studiedeltakelse.
Hvis barnet ikke inkluderes i studien av en eller annen grunn, vil denne informasjonen bli anonymisert.

Baseline-visitt

Etter at samtykke/samtykkeerklæringsskjemaet er signert, vil forskerne gjøre følgende:

Få forelderen/vergen til å fullføre spørreskjemaer gjennom REDCap før besøket (studiekoordinatoren vil sende lenke på forhånd) angående:

• Nåværende medisiner
• Demografiske detaljer
• Parent-Young Mania Rating Scale (P-YMRS)
• Social Responsiveness Scale (SRS) spørreskjema (kun ED)
• Foreldre-utfylt Children's Depression Rating Scale (CDRS) (kun ED)
• The Modified Overt Aggression Scale (MOAS) (kun ED)
• MIT MRI Metal Safety Screening Form

En studiekliniker vil gjennomgå denne informasjonen og møte forelderen/vergen og barnet under et virtuelt besøk over Zoom.
I dette besøket vil klinikeren:

• Gjennomgå nåværende medisiner (kun ED)
• Fullføre Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) som vurderer tidligere og nåværende suicidalitet og selvskadende atferd
• Registrere baseline alvorlighetspoeng for Clinical Global Impression (alvorlighetspoeng) for mani, depresjon og generell bipolar lidelse (kun ED)
• Fullføre Young Mania Rating Scale (YMRS) for å vurdere maniske symptomer

Alle vurderinger og skalaer vil bli fullført via REDCap.

Studiekoordinatoren vil også fullføre et telefonsamtale med ED-deltakerne og deres foreldre/verge samme dag som tele-visitten med studieklinikeren for å fullføre følgende prosedyrer.
Foreldre/verg vil bli bedt om å selvrapportere barnets høyde og vekt.
Det vil bli notert at disse målingene ble gitt av en forelder/verge-rapport i stedet for studiepersonalets måling.

Forskerne forventer at de fleste hjem vil ha mål for vekt og høyde og vil be om denne informasjonen på første visitt.
Men hvis dette ikke er tilfelle, kan forskerne gi måleverktøy.
Riktige sikkerhetsprosedyrer vil bli gjennomgått med deltakere og foreldre, inkludert bruk av 911 i nødstilfeller og hvordan man kontakter studieklinikeren eller dekningklinikeren 24/7.
De deltakerne som avslutter studiedeltakelse før fullføring av studien vil bli bedt om å fullføre alle oppgaver planlagt å finne sted på den endelige studievisitten på tidspunktet for studieavslutning.

Randomisering Randomisering til NAC eller placebo vil finne sted når en deltaker er planlagt for en baseline-visitt når klinisk studiefarmasien vil bli gitt et deltakernavn som farmasien vil knytte til et nummeridentifikator.
Randomiseringslister stratifisert etter kjønn og alder vil bli generert av vår statistiker og brukt av MGH Clinical Trials Pharmacy.
Forskerne har omfattende erfaring med å opprettholde blinding, der forskerne har vår sentrale Mass General Hospital Clinical Trials Pharmacy som den eneste delen av det større prøvelag som er klar over tildelingen til aktiv eller placebo under studiedeltakelse.
Prøvefarmasien vil motta produkter identifisert av sponsoren som aktive eller placebo, pakke disse produktene med unike identifikatorer, opprettholde placebo-aktiv ratio, og opprettholde blinding til studien er fullført.
For formålet med den endelige analysen vil den offisielle kliniske databasen ikke bli avblindet før medisinsk/vitenskapelig gjennomgang er fullført, protokollbrytere er identifisert (hvis aktuelt), og datainnsamling er erklært fullført.
I det ekstreme tilfellet hvor deltakersikkerhet vil bli kompromittert ved å opprettholde blinding, f.eks. en bivirkning hvor behandling er avhengig av å vite om de var på aktiv eller placebo-medisin, vil forskerne avblinde statusen til deltakerens studieagens, etter nødprosedyrer som er på plass i vår avdeling og institusjon.

Dosering Aktiv og placebo studiebehandling vil bli kjøpt fra BioAdvantex.
ED-deltakere vil motta brustabletter av NAC.
Deltakere vil motta 1800 mg (2 900 mg tabletter) av NAC daglig eller en matchet placebo.
Denne doseringen ble valgt basert på en tidligere vellykket åpen merket prøve av NAC hos ungdom (Wozniak, DiSalvo et al. 2022).
Barnet vil ta studiemedisinen (eller placebo) ved å drikke en tablett oppløst i en væske, enten to ganger om dagen eller en gang om dagen i henhold til personlig preferanse, gjennom hele studien.

Fjernstudiemedisinutdeling Studiemedisin vil bli sendt av BioAdvantex til MGH Clinical Trials Pharmacy (CTP) hvor den vil bli lagret og utdelt.
Randomiseringslister stratifisert etter kjønn og alder vil bli generert av vår statistiker og brukt av MGH Clinical Trials Pharmacy.
Studiepersonale vil hente studiemedisinen som er tildelt hver deltaker fra MGH CTP, forblir blindet for om det er et aktivt eller placebo-produkt, og sende den via kurertjeneste direkte til deltakerens hjemmeadresse, kun hvis deltakerne bor i staten Massachusetts.
Personale vil bli trent til å følge alle retningslinjer utdypet av MGH CTP og Drug Enforcement Agency i denne prosessen.
Studiemedisinen vil bli bestilt og sendt etter baseline-studievisitten, med tilstrekkelig forsyning til å dekke deltakelse for alle 8 uker.
En ekstra uke med studiebehandling vil bli sendt for å dekke eventuell tid mellom slutten av uke 8 og når den endelige MR-skanningen er planlagt.
Pasienter vil forbli på studiemedisin til oppfølgingsvisitten etter EP MR og dermed blir overforsyning gitt for å få dem gjennom til den visitten.
Et medlem av studiepersonalet vil kontakte deltakeren med estimert dato og tid for reseptlevering samt sporingsnummer for å sikre riktig henting.

Ingen studiemedisin vil bli sendt til deltakere utenfor staten Massachusetts.
Deltakere som bor utenfor staten Massachusetts vil hente studiemedisinen på MGH.

Tett kontakt av studielaget med deltakerne for å overvåke medisininntak vil fortsette gjennom hele studien.
Enkeltpersoner vil få klare instruksjoner om å følge den avtalte doseringsplanen mellom studiebesøk, må oppbevare studieagens på et trygt sted hvor andre ikke ville ta den ved en feil, må ikke avlede noen studieagens, og må returnere studiemedisin til forskerne på slutten av studien.
Per standard forskningsprosedyre vil studieklinikeren registrere rapportert medisinnøye i den aktuelle RedCap-notatet.

Etter fullføring av studiedeltakelse vil deltakeren sende den resterende studiemedisinen til studiekoordinatoren.
Deltakere vil bli gitt FedEx-sendemateriell for å returnere eventuell gjenværende studiemedisin.
Studiekoordinatoren vil fullføre en grundig tabletttelling på det tidspunktet og oppbevare studiemedisinen til den kan returneres til MGH og kastes i henhold til MGH CTPs destruksjonspolicy.

Sammenhengende medisiner En detaljert tidligere og nåværende behandlingshistorie vil bli tatt som en del av den innledende evalueringen.
Å ta NAC sammen med andre medisiner eller kosttilskudd kan endre hvordan studiebehandlingen(e) eller andre medisiner eller kosttilskudd fungerer.
Studieklinikere vil overvåke sammenhengende medisiner og deres potensielle interaksjoner med studiebehandlingen(e) eller innvirkning på våre resultatmål.

Pasienter som delvis responderer på nåværende psykotrop medisin, men fortsatt har symptomer på følelsesmessig disregulering, mani eller depresjon, vil få lov til å fortsette på sitt nåværende regime, forutsatt at pasientens regime forblir det samme gjennom hele studien.
Pasienter behandlet med disse medisinene må være på en stabil dose i minst to uker før studieopptak.
Ingen nye medisiner (bortsett fra bruk av benzodiazepinen lorazepam listet nedenfor) eller endringer i det nåværende regimet kan initieres gjennom hele studiedeltakelsens varighet.

Bruk av benzodiazepinen lorazepam er tillatt under studien.
Pasienter kan ikke overstige en dose på 2 mg lorazepam per dag og lorazepam er tillatt i maksimalt 3 dager under studien.
Ethvert større behov for lorazepam vil bli ansett som bevis på dårlig behandlingsrespons og grunnlag for utmelding fra studien.

Ikke-farmakologiske behandlinger som individuell, familie- eller gruppeterapi vil være tillatt hvis de var på plass før pasienten ble med i studien.
Pasientens terapi-regime må forbli det samme gjennom hele studien.
Ingen nye ikke-farmakologiske behandlinger kan initieres etter at studiedeltakelse har begynt.

Før- og etter-behandlingsskanningvisitter MR-skanning vil bli utført ved A.A. Martinos Imaging Center ved MIT (43 Vassar Street, Cambridge, MA 02139).
Alle deltakere (barn med og uten følelsesmessig disregulering) vil fullføre to skanningsvisitter.
Den første skanningsvisitten, eller før-behandlingsskanningsvisitten, vil finne sted +/- 2 dager fra screening/baseline-visitten.
Den andre visitten, eller etter-behandlingsskanningsvisitten, vil finne sted i løpet av uke 8 mens deltakeren fortsatt tar behandlingen.
Dette vil finne sted innen 5 virkedager etter slutten av uke 8.
Hvis en deltaker avslutter studien av en eller annen grunn etter uke 2 og før uke 8, kan etter-behandlingsskanningen utføres før fullføring av hele prøven.
Hvis en deltaker slutter å ta NAC før den endelige skanningen, vil ikke mer enn et 48-timers gap mellom den siste NAC-dosen og skanningen forekomme.

Ukentlige visitter (uker 1 til 8) - kun ED-gruppen ED-deltakere vil motta studiebehandling som angitt av en dobbeltblind placebokontrollert RCT-plan.

Studievisitter vil finne sted med 14-dagers intervaller, men har et besøksvindu på +/- 2 dager for å lette planlegging.
Alle visitter vil finne sted via telepsykiatri virtuell besøksplattform.

På uker når det ikke er planlagt studievisitt med klinikeren, vil studiepersonalet ringe for å registrere medisinnøye og tolerabilitet, informere og planlegge klinikerbesøk for å adressere bekymringer.

Hver uke, i tillegg til tele-visitten eller oppfølgingssamtalen, vil foreldre svare i REDCap via e-postlenke for å:

• Indikere nøye til studiebehandling og # og tidspunkt for tapt dosering
• Liste nye sammenhengende medisiner eller behandling
• Fullføre foreldre-utfylte skalaer angående symptomer på følelsesmessig disregulering, mani og depresjon (P-YMRS, CDRS og MOAS)

Annen hver uke, under tele-visitten, vil studieklinikeren:

• Fullføre Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
• Stille foreldre/verg ytterligere spørsmål om barnets symptomer på følelsesmessig disregulering fullføre Clinical Global Impression skalaer (alvorlighet og forbedring) for mani, depresjon og generell bipolar lidelse
• Registrere eventuelle bivirkninger eller uønskede hendelser
• Gjennomgå og bekrefte foreldre-registrerte nye sammenhengende medisiner eller behandling
• Gjennomgå og bekrefte foreldre-registrert nøye til studiebehandlinger registrering # av tapte doser

På uke 8 (eller endelig) studievisitt, vil e-postlenken sendt til foreldre også få dem til å:

• Liste nåværende vekt
• Fullføre SRS-spørreskjemaet
• Fullføre CBCL-spørreskjemaet

Studieavslutning Deltakere kan trekke seg når som helst på grunn av pasientpreferanse, legebeslutning, behov for psykiatrisk innleggelse, eller dårlig respons på behandling.
Dårlig respons på behandling vil bli målt ved en CGI-bipolar poengsum som er 2 poeng høyere (mer alvorlig) enn baseline i 2 uker på rad eller en P-YMRS-poengsum som er 30% høyere enn baseline i 2 uker på rad kun hvis P-YMRS er i et klinisk signifikant område på >15, som kan føre til utmelding fra studien som bestemt av klinikeren.
Initiell og fremvoksende suicidalitet vil bli vurdert ukentlig gjennom administrering av Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
Deltakere som scorer 4 eller høyere vil bli utmeldt fra studien.
Hvis fremvoksende suicidalitet skulle oppstå i løpet av studien, vil den overvåkende klinikeren deretter direkte vurdere risikonivået og iverksette passende tiltak (inkludert å kontakte behandlingsutøvere, jobbe med en sikkerhetsplan, arrangere for nødundersøkelse via et akuttmottak, ringe 911, etc.)
Klinikeren vil dokumentere tiltakene som er iverksatt, og det vil bli notert i deltakerens fil.
I tillegg vil utmelding fra studie finne sted etter klinikerens skjønn for forverring av klinisk forløp, manglende overholdelse av behandling, eller manglende evne til å tolerere studiebehandling.

Deltakere som ikke holder studieavtaler eller er ikke-overholdende (mindre enn 70% overholdelse i to uker eller lengre) kan bli utmeldt fra studien.

Hvis en deltaker blir gravid eller blir funnet å misbruke stoffer under studien, vil han eller hun bli avsluttet fra studien og gitt en henvisning for lokal behandling.

Hvis en deltaker vil at vi skal videresende sin kliniske historie til hans/hennes primærlege, eller en ny kliniker, vil forskerne videresende all relevant informasjon hvis et passende signert informasjonsfrgivelse er gitt.
Hvis en deltaker som har kommet fra forskerens klinikk tilfeldigvis trekker seg fra studien, vil han eller hun returnere til sin behandlende lege.