MIND-studiet: MGH/MIT-undersøgelsen af NAC på dysregulering (MIND)

Forskerne vil inkludere 120 forsøgspersoner.
Deltagerne vil være 80 børn med følelsesmæssig dysregulering i alderen 6-12 år.
Derudover vil forskerne inkludere 40 børn uden følelsesmæssig dysregulering som raske kontroller for at danne en normativ sammenligningsgruppe til neuroimaging-analyser.

Alle forsøgspersoner, der indtræder i studiet, vil gennemgå standard screenings- og diagnostiske procedurer.
Personer, der udtrykker interesse for studiet, enten ved at reagere på reklamer eller ved at give en henvisende kliniker eksplicit tilladelse til at blive kontaktet til forskning, vil blive screenet for berettigelse af studiekoordinatoren eller en forskningsassistent via telefon.
Hvis den interesserede ungdom opfylder kriterierne for enten ED- eller TD-gruppen, vil forældre/værge blive bedt om at udfylde Child Behavior Checklist (CBCL) online via RedCap, et sikkert online dataindsamlingssystem.

Studiekoordinatoren vil sende et link til at udfylde CBCL elektronisk til forældre/værge via e-mail.
Et online samtykkeerklæring vil vises, som beder forældre om at angive deres accept af at deltage i den online spørgeskema-del af studiet.
Hvis forældre/værge angiver deres accept, vil dataindsamlingssystemet fortsætte til CBCL.

Efter udfyldelse af CBCL vil berettigede deltagere baseret på inklusions- og eksklusionskriterier enten blive tildelt ED- eller TD-gruppen.
Berettigede deltagere vil blive planlagt til at tale med en studiekliniker via telefon eller sikker Zoom-opkald for at opnå informeret samtykke inden gennemførelse af yderligere screening og baseline-studieprocedurer.

Skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet fra forsøgspersoners forældre/værge inden igangsættelse af studieprotokollen.
Forsøgspersoner i alderen 7 år og derover vil underskrive alderssvarende assent-formularer.
Studiets forsøgspersoner og deres forældre kan tage så meget tid, som de føler nødvendigt, til at overveje deres deltagelse i studiet samt konsultere deres familiemedlemmer eller læge.
Forsøgspersoner kan forblive på de fleste nuværende behandlinger, mens de deltager i dette studie.
Deltagelse i dette studie er frivillig, og forsøgspersoner kan trække sig fra studiet når som helst.

Informeret samtykke vil blive indhentet virtuelt.
Studiepersonale vil sende samtykkeformularen og assent-formularen (hvis relevant) til forsøgspersoner i PDF-form klar til Adobe eSignature via e-mail med en kort erklæring, der forklarer, hvorfor de modtager denne formular og yderligere instruktioner.
Studiepersonale vil planlægge et tidspunkt for forsøgspersonen og deres forældre/værge til at mødes med en studiekliniker via telefon eller sikker Zoom for at fuldføre samtykke.
For ED-gruppen vil studieklinikeren have en samtale over telefon eller Zoom med forsøgspersonen og deres forældre/værge for at indhente samtykke på sædvanlig vis: gennemgå samtykkeformularen, gennemgå inklusions- og eksklusionskriterier, gennemgå risici og fordele ved studiet, gennemgå alternativer til deltagelse og besvare eventuelle spørgsmål forsøgspersoner og deres forældre/værge måtte have.
Hvis forsøgspersonen og deres forældre/værge beslutter at deltage, vil de underskrive samtykkeformularen og assent-formularen (hvis relevant) ved hjælp af Adobe eSignature.
Studieklinikeren vil også underskrive samtykkeformularen ved hjælp af Adobe eSignature inden påbegyndelse af nogen som helst studieprocedurer.
Forsøgspersoner vil modtage en kopi af den underskrevne formular via e-mail til deres optegnelser.
For TD-gruppen vil den samme procedure blive fulgt, men vil blive udført af den kliniske forskningskoordinator.

STUDIEPROCEDURER

Dette vil være et 8-ugers, dobbeltblindt randomiseret kontrolleret studie af NAC i behandlingen af følelsesmæssig dysregulering hos børn og unge.
Forsøgspersoner vil omfatte unge i alderen 6-12 år.
De primære udfaldsmål vil være forbedring i maniske symptomer målt ved Young Mania Rating Scale (YMRS) og forbedring i depressive symptomer målt ved Child Depression Rating Scale (CDRS).

De vigtigste udfaldsmål vil være GSH-niveauer hos deltagerne før og efter behandling samt Young Mania Rating Scale (YMRS) og Children's Depression Rating Scale (CDRS).

Child Behavior Checklist (CBCL) vil blive indsamlet under for-screening procedurer og efter behandling.
CBCL bruges til inklusion i studiet og et mål for psykiske symptomer på tværs af flere domæner.

For-screening Forældre/værger, der forespørger om at få deres barn til at deltage i dette studie, og som giver eksplicit tilladelse til at blive kontaktet til forskning, vil blive kontaktet af et medlem af studiestaben for at blive screenet via telefon for inklusions- og eksklusionskriterier.
Hvis et barn kan være berettiget, vil detaljerede kontaktoplysninger blive indsamlet.
Hvis en forælder/værge giver samtykke og deres barn giver assent til at deltage ved det følgende screening/baseline-besøg, vil information vedrørende barnets medicinske, sundheds- og psykiatriske historie, der blev indsamlet i telefonscreeningen, blive opbevaret sikkert sammen med de andre data, der indsamles under studiedeltagelse.
Hvis barnet ikke tilmeldes studiet af en hvilken som helst grund, vil disse oplysninger blive anonymiseret.

Potentielle forsøgspersoner, der opfylder berettigelseskriterier under telefonscreeningen, vil blive bedt om at udfylde CBCL elektronisk via RedCap.
Studiekoordinatoren vil sende forældre/værge et link til at udfylde CBCL elektronisk via krypteret e-mail, medmindre forældre/værge udtrykkeligt har anmodet om at modtage e-mail-korrespondance uden kryptering.
Linkene vil være unikke for forsøgspersonen, hvilket forhindrer forsøgspersoner og deres forældre/værge i at få adgang til andre data lagret på den adgangskodebeskyttede database.
Dette link vil lede forældre/værge til en side med en skriftlig samtykkeerklæring om denne del af forskningen.
Forældre/værge vil derefter blive bedt om at angive deres accept af at fortsætte med CBCL ved at klikke på den passende knap, hvilket giver elektronisk samtykke til at deltage i det online spørgeskema.
Hvis forælderen accepterer at udfylde CBCL, vil de blive dirigeret til det online spørgeskema.

CBCL bør tage cirka 20 minutter at udfylde.
Hvis den potentielle forsøgsperson opfylder berettigelseskriterier baseret på CBCL-scorer, vil koordinatoren kontakte forældre/værge for at planlægge et virtuelt screening/baseline-besøg med en studiekliniker.
Hvis forældre/værge giver samtykke og deres barn giver assent til at deltage ved det følgende screening/baseline-besøg, vil forældre/værges svar på det online CBCL-spørgeskema udfyldt under for-screening blive opbevaret sikkert sammen med de andre data, der indsamles under studiedeltagelse.
Hvis barnet ikke tilmeldes studiet af en hvilken som helst grund, vil disse oplysninger blive anonymiseret.

Baseline-besøg

Efter at samtykke/assent-formularen er underskrevet, vil forskerne gøre følgende:

Få forældre/værge til at udfylde spørgeskemaer gennem REDCap før besøget (studiekoordinator vil sende link på forhånd) vedrørende:

• Nuværende medicin
• Demografiske detaljer
• Parent-Young Mania Rating Scale (P-YMRS)
• Social Responsiveness Scale (SRS) spørgeskema (kun ED)
• Forældre-udfyldt Children's Depression Rating Scale (CDRS) (kun ED)
• The Modified Overt Aggression Scale (MOAS) (kun ED)
• MIT MRI Metal Safety Screening Form

En studiekliniker vil gennemgå disse oplysninger og mødes med forældre/værge og barn under et virtuelt besøg over Zoom.
Ved dette besøg vil klinikeren:

• Gennemgå nuværende medicin (kun ED)
• Udføre Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) for at vurdere tidligere og nuværende suicidalitet og selvskadende adfærd
• Registrere baseline sværhedsgrader for Clinical Global Impression (sværhedsgrader) for mani, depression og generel bipolar lidelse (kun ED)
• Udføre Young Mania Rating Scale (YMRS) for at vurdere maniske symptomer

Alle vurderinger og skalaer vil blive udført via REDCap.

Studiekoordinatoren vil også gennemføre et telefonopkald med ED-forsøgspersonerne og deres forældre/værge på samme dag som tele-besøget med studieklinikeren for at gennemføre følgende procedurer.
Forældre/værge vil blive bedt om at selvrapportere deres barns højde og vægt.
Det vil blive noteret, at disse målinger blev leveret af en forælder/værge-rapport snarere end studiestabens måling.

Forskerne forventer, at de fleste hjem vil have mål for vægt og højde og vil anmode om disse oplysninger ved det første besøg.
Men hvis dette ikke er tilfældet, kan forskerne levere måleværktøjer.
Passende sikkerhedsprocedurer vil blive gennemgået med forsøgspersoner og forældre, herunder brugen af 112 i nødstilfælde og hvordan man kontakter studieklinikeren eller dækkende kliniker døgnet rundt.
De forsøgspersoner, der afslutter studiedeltagelse før gennemførelsen af studiet, vil blive bedt om at udføre alle opgaver planlagt til at finde sted på det endelige studiebesøg på tidspunktet for studieafbrydelse.

Randomisering Randomisering til NAC eller placebo vil finde sted, når en forsøgsperson er planlagt til et baseline-besøg, hvor klinisk farmaci vil blive givet et forsøgspersonnavn, som farmaciet vil associere med et nummeridentifikator.
Randomiseringslister stratificeret efter køn og alder vil blive genereret af vores statistiker og anvendt af MGH Clinical Trials Pharmacy.
Forskerne har omfattende erfaring med at opretholde blinding, hvor forskerne har vores centrale Mass General Hospital Clinical Trials Pharmacy til at fungere som den eneste del af det større prøveteam, der er opmærksom på tildelingen til aktiv eller placebo under studiedeltagelse.
Prøvefarmaciet vil modtage produkter identificeret af sponsor som aktive eller placebo, fylde disse produkter med unikke identifikatorer, opretholde placebo-aktiv-forholdet og opretholde blinding indtil studieafslutning.
I forbindelse med den endelige analyse vil den officielle kliniske database ikke blive afblindet, før medicinsk/videnskabelig gennemgang er gennemført, protokolovertrædere er identificeret (hvis relevant), og dataindsamling er erklæret fuldført.
I det ekstreme tilfælde, hvor forsøgspersonsikkerhed vil blive kompromitteret ved at opretholde blindingen, f.eks. en bivirkning, hvor behandling afhænger af at vide, om de var på aktiv eller placebo-medicin, vil forskerne afblinde status for forsøgspersonens studieagens, efter nødprotokoller på plads i vores afdeling og institution.

Dosering Aktiv og placebo-studiebehandling vil blive købt fra BioAdvantex.
ED-forsøgspersoner vil modtage brustabletter af NAC.
Forsøgspersoner vil modtage 1800mg (2 900mg tabletter) af NAC dagligt eller et matchet placebo.
Denne dosering blev valgt baseret på en tidligere succesfuld åben-label prøve af NAC hos unge (Wozniak, DiSalvo et al. 2022).
Barnet vil tage studiemedicinen (eller placebo) ved at drikke en tablet opløst i en væske, enten to gange om dagen eller én gang om dagen efter personlig præference, i hele studiet.

Fjernstudie Medicinudlevering Studiemedicin vil blive sendt af BioAdvantex til MGH Clinical Trials Pharmacy (CTP), hvor den vil blive opbevaret og udleveret.
Randomiseringslister stratificeret efter køn og alder vil blive genereret af vores statistiker og anvendt af MGH Clinical Trials Pharmacy.
Studiestab vil afhente den studiemedicin, der er tildelt hver deltager, fra MGH CTP, forblivende blind for om det er et aktivt eller placebo-produkt, og sende den via kurérpost direkte til deltagerens hjemmeadresse, kun hvis deltagerne bor i staten Massachusetts.
Personale vil blive trænet til at følge alle retningslinjer uddybet af MGH CTP og Drug Enforcement Agency i denne proces.
Studiemedicinen vil blive bestilt og sendt efter baseline-studiebesøget, med tilstrækkelig forsyning til at dække deltagelse for alle 8 uger.
En ekstra uge med studiebehandling vil blive sendt for at dække eventuel tid mellem slutningen af uge 8 og når den endelige MR-scanning er planlagt.
Patienter vil forblive på studiemedicin indtil opfølgningsbesøget efter EP MR, og derfor leveres overskud for at få dem gennem til det besøg.
Et medlem af studiestaben vil kontakte deltageren med det estimerede dato og tid for receptlevering samt sporingsnummeret for at sikre korrekt modtagelse.

Ingen studiemedicin vil blive sendt til deltagere uden for staten Massachusetts.
Deltagere, der bor uden for staten Massachusetts, vil afhente studiemedicinen på MGH.

Tæt kontakt fra studieteamet med deltagerne for at overvåge medicinindtag vil fortsætte gennem hele studiet.
Enkeltpersoner vil få klare instruktioner om at overholde den aftalte doseringsplan mellem studiebesøg, skal opbevare studieagens på et sikkert sted, hvor andre ikke ville tage den ved en fejl, må ikke omdirigere nogen studieagens, og skal returnere studiemedicin til forskerne ved studiet afslutning.
Ifølge standard forskningsprocedure vil studieklinikeren registrere rapporteret medicinoverholdelse i den relevante RedCap Note.

Efter gennemførelse af studiedeltagelse vil deltageren sende den resterende studiemedicin til studiekoordinatoren.
Deltagere vil blive forsynet med FedEx forsendelsesmaterialer til at returnere eventuel tilbageværende studiemedicin.
Studiekoordinatoren vil udføre en grundig tablettælling på det tidspunkt og opbevare studiemedicinen, indtil den kan returneres til MGH og bortskaffes i henhold til MGH CTP's destruktionspolitik.

Samtidig Medicin En detaljeret tidligere og nuværende behandlingshistorie vil blive taget som en del af den indledende evaluering.
At tage NAC sammen med anden medicin eller kosttilskud kan ændre, hvordan studiebehandling(erne) eller anden medicin eller kosttilskud virker.
Studieklinikere vil overvåge samtidig medicin og deres potentielle interaktioner med studiebehandling(erne) eller indvirkning på vores udfaldsmål.

Patienter, der delvist reagerer på nuværende psykotrop medicin, men fortsat har symptomer på følelsesmæssig dysregulering, mani eller depression, vil blive tilladt at fortsætte på deres nuværende regimen, forudsat at patientens regimen forbliver det samme gennem hele studiet.
Patienter behandlet med denne medicin skal være på en stabil dosis i mindst to uger før studiestart.
Ingen ny medicin (bortset fra brugen af benzodiazepinen lorazepam nævnt nedenfor) eller ændringer af det nuværende regimen må igangsættes i løbet af studiedeltagelsens varighed.

Brugen af benzodiazepinen lorazepam er tilladt under studiet.
Patienter må ikke overskride en dosis på 2mg lorazepam pr. dag, og lorazepam er tilladt i maksimalt 3 dage under studiet.
Ethvert større behov for lorazepam vil blive betragtet som bevis på dårlig behandlingsrespons og grundlag for udskrivning fra studiet.

Ikke-farmakologiske behandlinger såsom individuel, familie- eller gruppeterapi vil være tilladt, hvis de var på plads, før patienten tilmeldte sig studiet.
Patientens terapi-regimen skal forblive det samme gennem hele studiet.
Ingen nye ikke-farmakologiske behandlinger må igangsættes efter studiedeltagelse er påbegyndt.

Før- og Efterbehandlings Scanning Besøg MR-scanning vil blive udført på A.A. Martinos Imaging Center på MIT (43 Vassar Street, Cambridge, MA 02139).
Alle deltagere (børn med og uden følelsesmæssig dysregulering) vil gennemføre to scanningbesøg.
Det første scanningbesøg, eller før-behandlings scanningbesøget, vil finde sted +/- 2 dage fra screening/baseline-besøget.
Det andet besøg, eller efter-behandlings scanningbesøget, vil finde sted i løbet af uge 8, mens forsøgspersonen stadig tager behandlingen.
Dette vil finde sted inden for 5 arbejdsdage efter slutningen af uge 8.
Hvis en deltager afslutter studiet af en hvilken som helst grund efter uge 2 og før uge 8, kan efter-behandlings scanningen udføres før gennemførelsen af den fulde prøve.
Hvis en deltager stopper med at tage NAC før den endelige scanning, vil der ikke ske mere end et 48-timers mellemrum mellem den sidste NAC-dosis og scanningen.

Ugentlige Besøg (Uge 1 til 8) - kun ED-gruppen ED-forsøgspersoner vil modtage studiebehandling som angivet af en dobbeltblind placebo kontrolleret RCT-tidsplan.

Studiebesøg vil forekomme med 14-dages intervaller, men har et besøgsvindue på +/- 2 dage for at lette planlægningen.
Alle besøg vil foregå via tele-psykiatri virtuelt besøgsplatform.

På uger, hvor der ikke er planlagt studiebesøg med klinikeren, vil studiestaben ringe for at registrere medicinoverholdelse og tolerabilitet, informere og planlægge klinikerbesøg for at adressere bekymringer.

Hver uge, udover tele-besøget eller check-in opkaldet, vil forældre besvare i REDCap via e-mail link:

• Angive overholdelse af studiebehandling og # og tidspunkter for misset dosering
• Liste nye samtidige medicin eller behandling
• Udføre forældre-udfyldte skalaer vedrørende symptomer på følelsesmæssig dysregulering, mani og depression (P-YMRS, CDRS og MOAS)

Hver anden uge, under tele-besøget, vil studieklinikeren:

• Udføre Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
• Stille forældre/værge yderligere spørgsmål om deres barns symptomer på følelsesmæssig dysregulering ved at udfylde Clinical Global Impression skalaer (sværhed og forbedring) for mani, depression og generel bipolar lidelse
• Registrere eventuelle bivirkninger eller uønskede hændelser
• Gennemgå og bekræfte forældre registrerede nye samtidige medicin eller behandling
• Gennemgå og bekræfte forældre registrerede overholdelse af studiebehandlinger registrering # af missede doser

Ved uge 8 (eller endeligt) studiebesøg vil e-mail linket sendt til forældre også få dem til:

• Liste nuværende vægt
• Udføre SRS-spørgeskemaet
• Udføre CBCL-spørgeskemaet

Studieafbrydelse Forsøgspersoner kan trække sig når som helst på grund af patientpræference, lægebeslutning, behov for psykiatrisk indlæggelse eller dårlig respons på behandling.
Dårlig respons på behandling vil blive målt ved en CGI-bipolar score, der er 2 point højere (mere alvorlig) end baseline i 2 uger i træk eller en P-YMRS score, der er 30% højere end baseline i 2 uger i træk, kun hvis P-YMRS er i et klinisk signifikant område på >15, hvilket kan føre til udskrivning fra studiet som bestemt af klinikeren.
Indledende og opstået suicidalitet vil blive vurderet ugentligt gennem udførelse af Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
Forsøgspersoner, der scorer 4 eller højere, vil blive udskrevet fra studiet.
Hvis opstået suicidalitet skulle forekomme i løbet af studiet, vil den overvågende kliniker derefter direkte vurdere risikoniveauet og træffe den passende handling (herunder kontakte behandlingsudbydere, arbejde på en sikkerhedsplan, arrangere akut evaluering via en skadestue, ringe 112, etc.)
Klinikeren vil dokumentere de handlinger, der blev truffet, og det vil blive noteret i deltagerens fil.
Derudover vil udskrivning fra studie finde sted efter klinikers skøn for forværring af klinisk forløb, non-compliance med behandling eller manglende evne til at tolerere studiebehandling.

Forsøgspersoner, der undlader at overholde studieaftaler eller er non-compliant (mindre end 70% compliance i to uger eller længere), kan blive udskrevet fra studiet.

Hvis en forsøgsperson bliver gravid eller bliver fundet at misbruge stoffer under studiet, vil han eller hun blive afbrudt fra studiet og få en henvisning til lokal behandling.

Hvis en forsøgsperson ønsker, at vi videresender deres kliniske historie til hans/hendes primær læge eller en ny kliniker, vil forskerne videresende eventuelle relevante oplysninger, hvis en passende underskreven informationsfrigivelse leveres.
Hvis en forsøgsperson, der er kommet fra klinikken hos forskeren, tilfældigvis dropper ud af studiet, vil han eller hun vende tilbage til sin behandlende læge.