Die MIND-Studie: Die MGH/MIT-Untersuchung von NAC auf Dysregulation (MIND)

Die Untersucher werden 120 Probanden einschließen. Teilnehmer werden 80 Kinder mit Emotionsdysregulation im Alter von 6-12 Jahren sein. Zusätzlich werden die Untersucher 40 Kinder ohne Emotionsdysregulation als gesunde Kontrollen einbeziehen, um eine normative Vergleichsgruppe für Neuroimaging-Analysen bereitzustellen.

Alle Probanden, die in die Studie eintreten, werden standardmäßige Screening- und Diagnoseverfahren durchlaufen. Personen, die Interesse an der Studie bekunden, entweder durch Reaktion auf Werbung oder durch explizite Erlaubnis an einen überweisenden Kliniker, für Forschungszwecke kontaktiert zu werden, werden vom Studienkoordinator oder einem Forschungsassistenten per Telefon auf Eignung gescreent. Wenn die interessierten Jugendlichen die Kriterien für entweder die ED- oder TD-Gruppe erfüllen, wird der Elternteil/Erziehungsberechtigte gebeten, die Child Behavior Checklist (CBCL) online über RedCap, ein sicheres Online-Datenerfassungssystem, auszufüllen.

Der Studienkoordinator wird einen Link zur elektronischen Ausfüllung der CBCL per E-Mail an den Elternteil/Erziehungsberechtigten senden. Eine Online-Einwilligungserklärung wird erscheinen, die Eltern auffordert, ihre Zustimmung zur Teilnahme am Online-Fragebogenteil der Studie anzugeben. Wenn der Elternteil/Erziehungsberechtigte seine Zustimmung angibt, wird das Datenerfassungssystem zur CBCL fortfahren.

Nach Abschluss der CBCL werden berechtigte Teilnehmer basierend auf Einschluss- und Ausschlusskriterien entweder der ED- oder TD-Gruppe zugewiesen. Berechtigte Teilnehmer werden für ein Gespräch mit einem Studienkliniker per Telefon oder sicherem Zoom-Anruf eingeplant, um vor der Durchführung weiterer Screening- und Basisstudienverfahren eine informierte Einwilligung einzuholen.

Eine schriftliche informierte Einwilligung wird von den Eltern/Erziehungsberechtigten der Probanden vor Beginn des Studienprotokolls eingeholt. Probanden ab 7 Jahren werden altersgerechte Einwilligungserklärungen unterzeichnen. Die Studienprobanden und ihre Eltern können sich so viel Zeit nehmen, wie sie für notwendig halten, um ihre Teilnahme an der Studie zu überlegen und sich mit Familienmitgliedern oder ihrem Arzt zu beraten. Probanden können während der Teilnahme an dieser Studie die meisten aktuellen Behandlungen fortsetzen. Die Teilnahme an dieser Studie ist freiwillig, und Probanden können jederzeit aus der Studie ausscheiden.

Die informierte Einwilligung wird virtuell eingeholt. Studienpersonal wird das Einwilligungsformular und das Einverständnisformular (falls zutreffend) den Probanden in PDF-Form, bereit für Adobe eSignature, per E-Mail mit einer kurzen Erklärung, warum sie dieses Formular erhalten, und weiteren Anweisungen zusenden. Studienpersonal wird einen Termin für den Probanden und seine Eltern/Erziehungsberechtigten vereinbaren, um sich mit einem Studienkliniker per Telefon oder sicherem Zoom zu treffen und die Einwilligung abzuschließen. Für die ED-Gruppe wird der Studienkliniker ein Gespräch per Telefon oder Zoom mit dem Probanden und seinen Eltern/Erziehungsberechtigten führen, um die Einwilligung in üblicher Weise einzuholen: Überprüfung des Einwilligungsformulars, Überprüfung der Einschluss- und Ausschlusskriterien, Überprüfung der Risiken und Vorteile der Studie, Überprüfung von Alternativen zur Teilnahme und Beantwortung aller Fragen, die Probanden und ihre Eltern/Erziehungsberechtigten haben mögen. Wenn der Proband und seine Eltern/Erziehungsberechtigten sich zur Teilnahme entscheiden, werden sie das Einwilligungsformular und das Einverständnisformular (falls zutreffend) mit Adobe eSignature unterzeichnen. Der Studienkliniker wird das Einwilligungsformular ebenfalls mit Adobe eSignature unterzeichnen, bevor mit Studienverfahren begonnen wird. Probanden erhalten eine Kopie des unterzeichneten Formulars per E-Mail für ihre Unterlagen. Für die TD-Gruppe wird dasselbe Verfahren befolgt, jedoch vom klinischen Forschungskoordinator durchgeführt.

STUDIENVERFAHREN

Dies wird eine 8-wöchige, doppelblinde randomisierte kontrollierte Studie zu NAC bei der Behandlung von Emotionsdysregulation bei Kindern und Jugendlichen sein. Probanden werden Jugendliche im Alter von 6-12 Jahren einschließen. Die primären Endpunkte werden die Verbesserung der manischen Symptome gemessen mit der Young Mania Rating Scale (YMRS) und die Verbesserung der depressiven Symptome gemessen mit der Child Depression Rating Scale (CDRS) sein.

Die Hauptendpunkte werden GSH-Spiegel bei Teilnehmern vor und nach der Behandlung sowie die Young Mania Rating Scale (YMRS) und die Children's Depression Rating Scale (CDRS) sein.

Die Child Behavior Checklist (CBCL) wird während der Vor-Screening-Verfahren und nach der Behandlung erhoben. Die CBCL wird für die Aufnahme in die Studie und als Maß für psychiatrische Symptome über mehrere Domänen hinweg verwendet.

Vor-Screening Eltern/Erziehungsberechtigte, die nach der Teilnahme ihres Kindes an dieser Studie fragen und die explizite Erlaubnis geben, für Forschungszwecke kontaktiert zu werden, werden von einem Mitglied des Studienpersonals kontaktiert, um per Telefon auf Einschluss- und Ausschlusskriterien gescreent zu werden. Wenn ein Kind möglicherweise geeignet ist, werden detaillierte Kontaktinformationen erhoben. Wenn ein Elternteil/Erziehungsberechtigter bei dem folgenden Screening/Basisbesuch seine Einwilligung gibt und sein Kind seine Einwilligung zur Teilnahme erteilt, werden Informationen zur medizinischen, gesundheitlichen und psychiatrischen Vorgeschichte des Kindes, die im Telefonscreening erhoben wurden, sicher mit den anderen Daten gespeichert, die während der Studienteilnahme erhoben werden. Wenn das Kind aus irgendeinem Grund nicht in die Studie aufgenommen wird, werden diese Informationen anonymisiert.

Potenzielle Probanden, die während des Telefonscreenings die Eignungskriterien erfüllen, werden gebeten, die CBCL elektronisch über RedCap auszufüllen. Der Studienkoordinator wird dem Elternteil/Erziehungsberechtigten einen Link zur elektronischen Ausfüllung der CBCL per verschlüsselter E-Mail senden, es sei denn, der Elternteil/Erziehungsberechtigte hat ausdrücklich angefordert, E-Mail-Korrespondenz ohne Verschlüsselung zu erhalten. Die Links werden für den Probanden eindeutig sein, wodurch verhindert wird, dass Probanden und ihre Eltern/Erziehungsberechtigten auf andere im passwortgeschützten Datenbank gespeicherte Daten zugreifen. Dieser Link wird den Elternteil/Erziehungsberechtigten zu einer Seite mit einer schriftlichen Einwilligungserklärung über diesen Teil der Forschung führen. Der Elternteil/Erziehungsberechtigte wird dann gebeten, durch Klicken auf die entsprechende Schaltfläche seine Zustimmung zur Fortsetzung mit der CBCL anzugeben, wodurch elektronisch die Einwilligung zur Teilnahme am Online-Fragebogen erteilt wird. Wenn der Elternteil zustimmt, die CBCL auszufüllen, wird er zum Online-Fragebogen weitergeleitet.

Die CBCL sollte etwa 20 Minuten in Anspruch nehmen. Wenn der potenzielle Proband basierend auf den CBCL-Werten die Eignungskriterien erfüllt, wird der Koordinator den Elternteil/Erziehungsberechtigten kontaktieren, um einen virtuellen Screening/Basisbesuch mit einem Studienkliniker zu vereinbaren. Wenn der Elternteil/Erziehungsberechtigte bei dem folgenden Screening/Basisbesuch seine Einwilligung gibt und sein Kind seine Einwilligung zur Teilnahme erteilt, werden die Antworten des Elternteils/Erziehungsberechtigten auf den während des Vor-Screenings ausgefüllten Online-CBCL-Fragebogen sicher mit den anderen Daten gespeichert, die während der Studienteilnahme erhoben werden. Wenn das Kind aus irgendeinem Grund nicht in die Studie aufgenommen wird, werden diese Informationen anonymisiert.

Basisbesuch

Nach Unterzeichnung des Einwilligungs/Einverständnisformulars werden die Untersucher Folgendes tun:

Den Elternteil/Erziehungsberechtigten bitten, vor dem Besuch (Studienkoordinator wird Link vorab per E-Mail senden) Fragebögen über REDCap auszufüllen bezüglich:

• Aktuelle Medikamente
• Demografische Details
• Parent-Young Mania Rating Scale (P-YMRS)
• Social Responsiveness Scale (SRS) Fragebogen (nur ED)
• Von Eltern ausgefüllte Children's Depression Rating Scale (CDRS) (nur ED)
• Die Modified Overt Aggression Scale (MOAS) (nur ED)
• MIT MRI Metal Safety Screening Form

Ein Studienkliniker wird diese Informationen überprüfen und sich mit dem Elternteil/Erziehungsberechtigten und dem Kind während eines virtuellen Besuchs über Zoom treffen. In diesem Besuch wird der Kliniker:

• Aktuelle Medikamente überprüfen (nur ED)
• Die Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) ausfüllen, um vergangene und aktuelle Suizidalität und selbstverletzendes Verhalten zu bewerten
• Basisschweregradwerte der Clinical Global Impression (Schweregradwerte) für Manie, Depression und allgemeine bipolare Störung aufzeichnen (nur ED)
• Die Young Mania Rating Scale (YMRS) ausfüllen, um manische Symptome zu bewerten

Alle Bewertungen und Skalen werden über REDCap abgeschlossen.

Der Studienkoordinator wird auch am selben Tag wie der Tele-Besuch mit dem Studienkliniker einen Telefonanruf mit den ED-Probanden und ihren Eltern/Erziehungsberechtigten durchführen, um die folgenden Verfahren abzuschließen. Eltern/Erziehungsberechtigte werden gebeten, Größe und Gewicht ihres Kindes selbst zu berichten. Es wird vermerkt, dass diese Messungen von einem Elternteil/Erziehungsberechtigtenbericht stammen und nicht von Messungen des Studienpersonals.

Die Untersucher erwarten, dass die meisten Haushalte Maßgeräte für Gewicht und Größe haben, und werden diese Informationen beim ersten Besuch anfordern. Falls dies nicht der Fall ist, können die Untersucher Messwerkzeuge bereitstellen. Angemessene Sicherheitsverfahren werden mit Probanden und Eltern besprochen, einschließlich der Nutzung von 911 für Notfälle und wie der Studienkliniker oder Vertretungskliniker 24/7 kontaktiert werden kann. Probanden, die die Studienteilnahme vor Abschluss der Studie beenden, werden gebeten, alle Aufgaben, die für den letzten Studienbesuch geplant sind, zum Zeitpunkt des Studienabbruchs durchzuführen.

Randomisierung Randomisierung zu NAC oder Placebo erfolgt, sobald ein Proband für einen Basisbesuch eingeplant ist, wenn der klinische Studienapotheke ein Probandenname gegeben wird, den die Apotheke mit einer Nummernidentifikation verknüpft. Randomisierungslisten, nach Geschlecht und Alter geschichtet, werden von unserem Statistiker erstellt und von der MGH Clinical Trials Pharmacy genutzt. Die Untersucher haben umfangreiche Erfahrung mit der Aufrechterhaltung der Verblindung, wobei die Untersucher unsere zentrale Mass General Hospital Clinical Trials Pharmacy als einzigen Teil des größeren Studienteams haben, das während der Studienteilnahme über die Zuweisung zu aktiv oder Placebo informiert ist. Die Studienapotheke wird Produkte erhalten, die vom Sponsor als aktiv oder Placebo identifiziert werden, diese Produkte mit eindeutigen Identifikatoren verpacken, das Placebo-Aktiv-Verhältnis aufrechterhalten und die Verblindung bis zum Studienabschluss bewahren. Für den Zweck der Endanalyse wird die offizielle klinische Datenbank nicht entblindet, bis die medizinische/wissenschaftliche Überprüfung abgeschlossen ist, Protokollverletzer identifiziert wurden (falls zutreffend) und die Datenerhebung für abgeschlossen erklärt wurde. Im Extremfall, in dem die Sicherheit des Probanden durch Aufrechterhaltung der Verblindung gefährdet würde, z.B. ein unerwünschtes Ereignis, bei dem die Behandlung davon abhängt, zu wissen, ob sie aktive oder Placebo-Medikation erhalten haben, werden die Untersucher den Status des Studienmittels des Probanden entblinden, gemäß den in unserer Abteilung und Institution vorhandenen Notfallprotokollen.

Dosierung Aktive und Placebo-Studienbehandlung wird von BioAdvantex gekauft. ED-Probanden werden Brausetabletten von NAC erhalten. Probanden werden täglich 1800mg (2 900mg Tabletten) NAC oder ein passendes Placebo erhalten. Diese Dosierung wurde basierend auf einer früheren erfolgreichen Open-Label-Studie von NAC bei Jugendlichen ausgewählt (Wozniak, DiSalvo et al. 2022). Das Kind wird das Studienmedikament (oder Placebo) einnehmen, indem es eine in einer Flüssigkeit aufgelöste Tablette trinkt, entweder zweimal täglich oder einmal täglich nach persönlicher Vorliebe, für die gesamte Studie.

Fernstudienmedikamentenausgabe Studienmedikamente werden von BioAdvantex an die MGH Clinical Trials Pharmacy (CTP) versandt, wo sie gelagert und ausgegeben werden. Randomisierungslisten, nach Geschlecht und Alter geschichtet, werden von unserem Statistiker erstellt und von der MGH Clinical Trials Pharmacy genutzt. Studienpersonal wird das Studienmedikament, das jedem Teilnehmer zugewiesen ist, von der MGH CTP abholen, dabei verblindet bleiben, ob es sich um ein aktives oder Placebo-Produkt handelt, und es per Kurierdienst direkt an die Heimatadresse des Teilnehmers senden, nur wenn die Teilnehmer im Bundesstaat Massachusetts wohnen. Personal wird geschult, alle von der MGH CTP und der Drug Enforcement Agency in diesem Prozess ausgearbeiteten Richtlinien zu befolgen. Das Studienmedikament wird nach dem Basisstudienbesuch bestellt und versandt, mit ausreichendem Vorrat, um die Teilnahme für alle 8 Wochen abzudecken. Eine zusätzliche Woche Studienbehandlung wird versandt, um die Zeit zwischen dem Ende von Woche 8 und der geplanten endgültigen MRT-Untersuchung abzudecken. Patienten bleiben bis zum Nachfolgebesuch nach der EP-MRT auf dem Studienmedikament, und daher wird Überhang bereitgestellt, um sie bis zu diesem Besuch zu bringen. Ein Mitglied des Studienpersonals wird den Teilnehmer mit dem geschätzten Datum und der Uhrzeit der Rezeptlieferung sowie der Sendungsverfolgungsnummer kontaktieren, um eine ordnungsgemäße Abholung sicherzustellen.

Keine Studienmedikamente werden an Teilnehmer außerhalb des Bundesstaates Massachusetts versandt. Teilnehmer, die außerhalb des Bundesstaates Massachusetts wohnen, werden das Studienmedikament am MGH abholen.

Enge Kontakte des Studienteams mit den Teilnehmern zur Überwachung der Medikamenteneinnahme werden während der gesamten Studie fortgesetzt. Einzelpersonen erhalten klare Anweisungen, sich an den vereinbarten Dosierungsplan zwischen Studienbesuchen zu halten, müssen das Studienmittel an einem sicheren Ort aufbewahren, wo andere es nicht versehentlich einnehmen würden, dürfen kein Studienmittel umleiten und müssen Studienmedikamente am Ende der Studie an die Untersucher zurückgeben. Gemäß Standardforschungsverfahren wird der Studienkliniker die gemeldete Medikamentencompliance in der entsprechenden RedCap-Notiz aufzeichnen.

Nach Abschluss der Studienteilnahme wird der Teilnehmer die übrig gebliebenen Studienmedikamente an den Studienkoordinator senden. Teilnehmern werden FedEx-Versandmaterialien zur Verfügung gestellt, um verbleibende Studienmedikamente zurückzusenden. Der Studienkoordinator wird zu diesem Zeitpunkt eine gründliche Tablettenzählung durchführen und die Studienmedikamente aufbewahren, bis sie an das MGH zurückgegeben und gemäß der MGH CTP-Zerstörungsrichtlinie entsorgt werden können.

Begleitmedikation Eine detaillierte Vergangenheits- und Gegenwartsbehandlungsgeschichte wird als Teil der Erstbewertung erhoben. Die Einnahme von NAC mit anderen Medikamenten oder Nahrungsergänzungsmitteln kann die Wirkung der Studienbehandlung(en) oder anderer Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel verändern. Studienkliniker werden Begleitmedikationen und ihre potenziellen Interaktionen mit der Studienbehandlung(en) oder Auswirkungen auf unsere Endpunkte überwachen.

Patienten, die auf aktuelle psychotrope Medikamente teilweise ansprechen, aber weiterhin Symptome von Emotionsdysregulation, Manie oder Depression aufweisen, dürfen ihr aktuelles Regime fortsetzen, vorausgesetzt, das Regime des Patienten bleibt während der gesamten Studie gleich. Patienten, die mit diesen Medikamenten behandelt werden, müssen mindestens zwei Wochen vor Studieneintritt eine stabile Dosis einnehmen. Keine neuen Medikamente (außer der Verwendung des unten aufgeführten Benzodiazepins Lorazepam) oder Änderungen am aktuellen Regime dürfen während der Dauer der Studienteilnahme eingeleitet werden.

Die Verwendung des Benzodiazepins Lorazepam ist während der Studie erlaubt. Patienten dürfen eine Dosierung von 2mg Lorazepam pro Tag nicht überschreiten, und Lorazepam ist für maximal 3 Tage während der Studie erlaubt. Jeder größere Bedarf an Lorazepam wird als Hinweis auf schlechtes Ansprechen auf die Behandlung und Grund für den Ausschluss aus der Studie betrachtet.

Nicht-pharmakologische Behandlungen wie Einzel-, Familien- oder Gruppentherapie sind erlaubt, wenn sie vor dem Studieneintritt des Patienten bestanden. Das Therapieregime des Patienten muss während der gesamten Studie gleich bleiben. Keine neuen nicht-pharmakologischen Behandlungen dürfen nach Beginn der Studienteilnahme eingeleitet werden.

Vor- und Nachbehandlungs-Scanningbesuche MRT-Scans werden im A.A. Martinos Imaging Center am MIT (43 Vassar Street, Cambridge, MA 02139) durchgeführt. Alle Teilnehmer (Kinder mit und ohne Emotionsdysregulation) werden zwei Scanningbesuche absolvieren. Der erste Scanningbesuch oder der Vorbehandlungs-Scanningbesuch findet +/- 2 Tage vom Screening/Basisbesuch statt. Der zweite Besuch oder der Nachbehandlungs-Scanningbesuch findet während Woche 8 statt, während der Proband noch die Behandlung einnimmt. Dies findet innerhalb von 5 Werktagen nach Ende von Woche 8 statt. Wenn ein Teilnehmer die Studie aus irgendeinem Grund nach Woche 2 und vor Woche 8 abbricht, kann der Nachbehandlungs-Scan vor Abschluss des gesamten Versuchs durchgeführt werden. Wenn ein Teilnehmer die Einnahme von NAC vor dem endgültigen Scan einstellt, wird nicht mehr als eine 48-stündige Lücke zwischen der letzten NAC-Dosis und dem Scan auftreten.

Wöchentliche Besuche (Wochen 1 bis 8) - nur ED-Gruppe ED-Probanden erhalten Studienbehandlung gemäß einem doppelblinden placebokontrollierten RCT-Plan.

Studienbesuche finden in 14-tägigen Abständen statt, haben jedoch ein Besuchsfenster von +/- 2 Tagen, um die Terminplanung zu erleichtern. Alle Besuche erfolgen über eine Telepsychiatrie-Virtual-Visit-Plattform.

In Wochen, in denen kein geplanter Studienbesuch mit dem Kliniker stattfindet, wird das Studienpersonal anrufen, um Medikamentencompliance und Verträglichkeit aufzuzeichnen, Klinikerbesuch zu informieren und zu vereinbaren, um Bedenken anzusprechen.

Jede Woche, zusätzlich zum Tele-Besuch oder Check-in-Anruf, werden Eltern in REDCap per E-Mail-Link antworten auf:

• Angabe der Einhaltung der Studienbehandlung und Anzahl und Zeiten verpasster Dosierungen
• Auflistung neuer Begleitmedikationen oder Behandlungen
• Ausfüllen von von Eltern ausgefüllten Skalen bezüglich Symptomen von Emotionsdysregulation, Manie und Depression (P-YMRS, CDRS und MOAS)

Alle zwei Wochen, während des Tele-Besuchs, wird der Studienkliniker:

• Die Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) ausfüllen
• Den Eltern/Erziehungsberechtigten weitere Fragen zu den Symptomen der Emotionsdysregulation ihres Kindes stellen und Clinical Global Impression Skalen (Schweregrad und Verbesserung) für Manie, Depression und allgemeine bipolare Störung ausfüllen
• Nebenwirkungen oder unerwünschte Ereignisse aufzeichnen
• Von Eltern aufgezeichnete neue Begleitmedikationen oder Behandlungen überprüfen und bestätigen
• Von Eltern aufgezeichnete Einhaltung der Studienbehandlungen überprüfen und bestätigen, Anzahl verpasster Dosen aufzeichnen

Beim Woche 8 (oder endgültigen) Studienbesuch wird der an Eltern gesendete E-Mail-Link sie auch dazu auffordern:

• Aktuelles Gewicht auflisten
• Den SRS-Fragebogen ausfüllen
• Den CBCL-Fragebogen ausfüllen

Studienabbruch Probanden können jederzeit aufgrund von Patientenpräferenz, ärztlicher Entscheidung, Notwendigkeit psychiatrischer Hospitalisierung oder schlechtem Ansprechen auf die Behandlung ausscheiden. Schlechtes Ansprechen auf die Behandlung wird gemessen durch einen CGI-bipolaren Score, der 2 Punkte höher (schwerwiegender) als der Basiswert für 2 Wochen in Folge ist, oder einen P-YMRS-Score, der 30% höher als der Basiswert für 2 Wochen in Folge ist, nur wenn der P-YMRS in einem klinisch signifikanten Bereich von >15 liegt, was zum Ausschluss aus der Studie führen kann, wie vom Kliniker bestimmt. Anfängliche und aufkommende Suizidalität wird wöchentlich durch die Durchführung der Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) bewertet. Probanden mit einem Score von 4 oder höher werden aus der Studie ausgeschlossen. Wenn während des Studienverlaufs aufkommende Suizidalität auftreten sollte, wird der überwachende Kliniker dann das Risikoniveau direkt bewerten und angemessene Maßnahmen ergreifen (einschließlich Kontaktaufnahme mit Behandlungsanbietern, Erarbeitung eines Sicherheitsplans, Vereinbarung einer Notfallbewertung über eine Notaufnahme, Anruf bei 911, etc.) Der Kliniker wird die ergriffenen Maßnahmen dokumentieren, und es wird in der Akte des Teilnehmers vermerkt. Zusätzlich erfolgt Ausschluss aus der Studie nach Ermessen des Klinikers bei Verschlechterung des klinischen Verlaufs, Nichteinhaltung der Behandlung oder Unfähigkeit, die Studienbehandlung zu tolerieren.

Probanden, die Studientermine nicht einhalten oder nicht einhalten (weniger als 70% Compliance für zwei Wochen oder länger), können aus der Studie ausgeschlossen werden.

Wenn ein Proband während der Studie schwanger wird oder festgestellt wird, dass er Substanzen missbraucht, wird er oder sie aus der Studie ausgeschlossen und erhält eine Überweisung zur lokalen Behandlung.

Wenn ein Proband möchte, dass wir seine klinische Vorgeschichte an seinen/seine Hausarzt oder einen neuen Kliniker weiterleiten, werden die Untersucher alle relevanten Informationen weiterleiten, wenn eine entsprechende unterschriebene Informationsfreigabe vorliegt. Wenn ein Proband, der aus der Klinik des Untersuchers kommt, aus der Studie ausscheidet, wird er oder sie zu seinem/ihrem behandelnden Arzt zurückkehren.