De MIND Studie: Het MGH/MIT Onderzoek naar NAC op Dysregulatie (MIND)

De onderzoekers zullen 120 proefpersonen inschrijven. Deelnemers zullen 80 kinderen met emotieregulatieproblemen zijn, in de leeftijd van 6-12 jaar. Daarnaast zullen de onderzoekers 40 kinderen zonder emotieregulatieproblemen als gezonde controles opnemen om een normatieve vergelijkingsgroep te bieden voor neuroimaging-analyses.

Alle proefpersonen die aan de studie deelnemen, zullen standaard screenings- en diagnostische procedures ondergaan. Individuen die interesse tonen in de studie, hetzij door te reageren op advertenties of door een verwijzende clinicus expliciete toestemming te geven om voor onderzoek te worden benaderd, zullen door de studiecoördinator of een onderzoeksassistent telefonisch worden gescreend op geschiktheid. Als de geïnteresseerde jeugd voldoet aan de criteria voor de ED- of TD-groep, zal de ouder/voogd worden gevraagd de Child Behavior Checklist (CBCL) online in te vullen via RedCap, een beveiligd online datasysteem.

De studiecoördinator zal een link om de CBCL elektronisch in te vullen per e-mail naar de ouder/voogd sturen. Er verschijnt een online toestemmingsverklaring, waarbij ouders worden gevraagd hun instemming aan te geven om deel te nemen aan het online vragenlijstgedeelte van de studie. Als de ouder/voogd hun instemming aangeeft, gaat het datasysteem verder naar de CBCL.

Na het invullen van de CBCL zullen in aanmerking komende deelnemers op basis van inclusie- en exclusiecriteria worden toegewezen aan de ED- of TD-groep. In aanmerking komende deelnemers zullen worden ingepland voor een gesprek met een studieclinicus via telefoon of een beveiligde Zoom-omroep om geïnformeerde toestemming te verkrijgen voordat verdere screening en baseline-studieprocedures worden voltooid.

Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van de ouder/voogd van de proefpersonen voordat het studieprotocol wordt gestart. Proefpersonen van 7 jaar en ouder zullen leeftijdsgeschikte toestemmingsformulieren ondertekenen. De proefpersonen en hun ouder kunnen zoveel tijd nemen als ze nodig achten om hun deelname aan de studie te overwegen en ook te overleggen met hun familieleden of arts. Proefpersonen mogen de meeste huidige behandelingen voortzetten tijdens deelname aan deze studie. Deelname aan deze studie is vrijwillig en proefpersonen kunnen op elk moment uit de studie stappen.

Geïnformeerde toestemming zal virtueel worden verkregen. Studiepersoneel zal het toestemmingsformulier en het toestemmingsformulier (indien van toepassing) naar proefpersonen sturen in PDF-formaat, klaar voor Adobe eSignature, per e-mail met een korte verklaring waarom ze dit formulier ontvangen en verdere instructies. Studiepersoneel zal een tijd inplannen voor de proefpersoon en hun ouder(s)/voogd om met een studieclinicus te spreken via telefoon of beveiligde Zoom om toestemming te voltooien. Voor de ED-groep zal de studieclinicus een gesprek voeren via telefoon of Zoom met de proefpersoon en hun ouder(s)/voogd om toestemming te verkrijgen op de gebruikelijke manier: het toestemmingsformulier bekijken, inclusie- en exclusiecriteria bespreken, risico's en voordelen van de studie bespreken, alternatieven voor deelname bespreken en eventuele vragen van proefpersonen en hun ouder(s)/voogd beantwoorden. Als de proefpersoon en hun ouder(s)/voogd besluiten deel te nemen, zullen ze het toestemmingsformulier en het toestemmingsformulier (indien van toepassing) ondertekenen met Adobe eSignature. De studieclinicus zal ook het toestemmingsformulier ondertekenen met Adobe eSignature voordat enige studieprocedures worden gestart. Proefpersonen zullen een kopie van het ondertekende formulier per e-mail ontvangen voor hun administratie. Voor de TD-groep zal dezelfde procedure worden gevolgd, maar zal deze worden voltooid door de klinische onderzoekscoördinator.

STUDIEPROCEDURES

Dit zal een 8-weken durende, dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studie zijn naar NAC bij de behandeling van emotieregulatieproblemen bij kinderen en adolescenten. Proefpersonen zullen jongeren van 6-12 jaar oud omvatten. De primaire uitkomstmaten zullen verbetering van manische symptomen zijn, gemeten met de Young Mania Rating Scale (YMRS), en verbetering van depressieve symptomen, gemeten met de Child Depression Rating Scale (CDRS).

De belangrijkste uitkomstmaten zullen GSH-niveaus in deelnemers voor en na de behandeling zijn, evenals de Young Mania Rating Scale (YMRS) en de Children's Depression Rating Scale (CDRS).

De Child Behavior Checklist (CBCL) zal worden verzameld tijdens de voorselectieprocedures en na de behandeling. De CBCL wordt gebruikt voor inclusie in de studie en als maat voor psychiatrische symptomen op meerdere domeinen.

Voorselectie Ouders/voogden die informeren naar deelname van hun kind aan deze studie en die expliciete toestemming geven om voor onderzoek te worden benaderd, zullen worden benaderd door een lid van het studiepersoneel om telefonisch te worden gescreend op inclusie- en exclusiecriteria. Als een kind mogelijk in aanmerking komt, zal gedetailleerde contactinformatie worden verzameld. Als een ouder/voogd toestemming geeft en hun kind toestemming geeft om deel te nemen tijdens het volgende screenings-/baselinebezoek, zal informatie over de medische, gezondheids- en psychiatrische geschiedenis van het kind die tijdens de telefoonscreening is verzameld, veilig worden opgeslagen met de andere gegevens die tijdens studieparticipatie worden verzameld. Als het kind om welke reden dan ook niet deelneemt aan de studie, zal deze informatie worden geanonimiseerd.

Potentiële proefpersonen die tijdens de telefoonscreening voldoen aan de geschiktheidscriteria, zullen worden gevraagd de CBCL elektronisch in te vullen via RedCap. De studiecoördinator zal de ouder/voogd een link sturen om de CBCL elektronisch in te vullen via versleutelde e-mail, tenzij de ouder/voogd expliciet heeft verzocht om e-mailcorrespondentie zonder versleuteling te ontvangen. De links zullen uniek zijn voor de proefpersoon, waardoor proefpersonen en hun ouder/voogd geen toegang hebben tot andere gegevens die zijn opgeslagen in de met een wachtwoord beveiligde database. Deze link zal de ouder/voogd naar een pagina leiden met een schriftelijke toestemmingsverklaring over dit deel van het onderzoek. De ouder/voogd zal dan worden gevraagd hun instemming aan te geven om door te gaan met de CBCL door op de juiste knop te klikken, waarbij elektronische toestemming wordt gegeven om deel te nemen aan de online vragenlijst. Als de ouder instemt met het invullen van de CBCL, zullen ze worden doorverwezen naar de online vragenlijst.

Het invullen van de CBCL zou ongeveer 20 minuten moeten duren. Als de potentiële proefpersoon voldoet aan de geschiktheidscriteria op basis van de CBCL-scores, zal de coördinator contact opnemen met de ouder/voogd om een virtueel screenings-/baselinebezoek in te plannen met een studieclinicus. Als de ouder/voogd toestemming geeft en hun kind toestemming geeft om deel te nemen tijdens het volgende screenings-/baselinebezoek, zullen de antwoorden van de ouder/voogd op de online CBCL-vragenlijst die tijdens de voorselectie is ingevuld, veilig worden opgeslagen met de andere gegevens die tijdens studieparticipatie worden verzameld. Als het kind om welke reden dan ook niet deelneemt aan de studie, zal deze informatie worden geanonimiseerd.

Baselinebezoek

Nadat het toestemmings-/instemmingsformulier is ondertekend, zullen de onderzoekers het volgende doen:

De ouder/voogd vragen om vragenlijsten in te vullen via REDCap vóór het bezoek (de studiecoördinator zal de link van tevoren per e-mail sturen) met betrekking tot:

• Huidige medicatie
• Demografische details
• Parent-Young Mania Rating Scale (P-YMRS)
• Social Responsiveness Scale (SRS) vragenlijst (alleen ED)
• Door ouder ingevulde Children's Depression Rating Scale (CDRS) (alleen ED)
• The Modified Overt Aggression Scale (MOAS) (alleen ED)
• MIT MRI Metal Safety Screening Form

Een studieclinicus zal deze informatie bekijken en tijdens een virtueel bezoek via Zoom met de ouder/voogd en het kind spreken. Tijdens dit bezoek zal de clinicus:

• Huidige medicatie bespreken (alleen ED)
• De Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) invullen om vroegere en huidige suïcidaliteit en zelfbeschadigend gedrag te beoordelen
• Baseline ernstscore van Clinical Global Impression (ernstscore) voor manie, depressie en algemene bipolaire stoornis vastleggen (alleen ED)
• De Young Mania Rating Scale (YMRS) invullen om manische symptomen te beoordelen

Alle beoordelingen en schalen zullen worden voltooid via REDCap.

De studiecoördinator zal ook een telefoongesprek voeren met de ED-proefpersonen en hun ouder(s)/voogd op dezelfde dag als het telebezoek met de studieclinicus om de volgende procedures te voltooien. Ouders/voogden zullen worden gevraagd zelf de lengte en het gewicht van hun kind te rapporteren. Er zal worden opgemerkt dat deze metingen zijn verstrekt door een ouder/voogdrapport in plaats van door meting door studiepersoneel.

De onderzoekers verwachten dat de meeste huishoudens meetinstrumenten voor gewicht en lengte hebben en zullen deze informatie tijdens het eerste bezoek opvragen. Als dit echter niet het geval is, kunnen de onderzoekers meetinstrumenten verstrekken. Juiste veiligheidsprocedures zullen worden besproken met proefpersonen en ouders, inclusief het gebruik van 911 voor noodgevallen en hoe de studieclinicus of de dienstdoende clinicus 24/7 te bereiken. Proefpersonen die de studieparticipatie beëindigen voordat de studie is voltooid, zullen worden gevraagd alle taken uit te voeren die gepland staan voor het laatste studiebezoek op het moment van studiebeëindiging.

Randomisatie Randomisatie naar NAC of placebo zal plaatsvinden zodra een proefpersoon is ingepland voor een baselinebezoek, wanneer de klinische proevenapotheek een proefpersoonsnaam krijgt die de apotheek zal koppelen aan een nummeridentificatie. Randomisatielijsten gestratificeerd op geslacht en leeftijd zullen worden gegenereerd door onze statisticus en gebruikt door de MGH Clinical Trials Pharmacy. De onderzoekers hebben uitgebreide ervaring met het handhaven van blindering, waarbij de onderzoekers onze centrale Mass General Hospital Clinical Trials Pharmacy laten dienen als het enige deel van het grotere proefteam dat op de hoogte is van de toewijzing aan actief of placebo tijdens studieparticipatie. De proevenapotheek zal producten ontvangen die door de sponsor zijn geïdentificeerd als actief of placebo, deze producten verpakken met unieke identificatoren, de placebo-actieve verhouding handhaven en de blindering handhaven tot studievoltooiing. Voor het doel van de eindanalyse zal de officiële klinische database pas worden geopend nadat medische/wetenschappelijke beoordeling is voltooid, protocolovertreders zijn geïdentificeerd (indien van toepassing) en gegevensverzameling is verklaard als voltooid. In het extreme geval dat de veiligheid van de proefpersoon in gevaar komt door de blindering te handhaven, bijvoorbeeld een bijwerking waarbij de behandeling afhankelijk is van het weten of ze actieve of placebomedicatie gebruikten, zullen de onderzoekers de status van het studiemiddel van de proefpersoon openbaren, volgens de noodprotocollen die in onze afdeling en instelling van kracht zijn.

Dosering Actieve en placebostudiebehandeling zal worden gekocht van BioAdvantex. ED-proefpersonen zullen bruistabletten van NAC ontvangen. Proefpersonen zullen 1800 mg (2 tabletten van 900 mg) NAC dagelijks ontvangen of een gematchte placebo. Deze dosering werd geselecteerd op basis van eerdere succesvolle open-label proeven van NAC bij jongeren (Wozniak, DiSalvo et al. 2022). Het kind zal het studiegeneesmiddel (of placebo) innemen door een tablet opgelost in een vloeistof te drinken, hetzij twee keer per dag, hetzij een keer per dag volgens persoonlijke voorkeur, gedurende de hele studie.

Afstandelijke Studie Medicatie Distributie Studiemedicatie zal worden verzonden door BioAdvantex naar MGH Clinical Trials Pharmacy (CTP) waar het zal worden opgeslagen en gedistribueerd. Randomisatielijsten gestratificeerd op geslacht en leeftijd zullen worden gegenereerd door onze statisticus en gebruikt door de MGH Clinical Trials Pharmacy. Studiepersoneel zal de studiemedicatie die aan elke deelnemer is toegewezen ophalen bij de MGH CTP, blind blijvend voor of het een actief of placeboproduct is, en deze via koerierspostdienst rechtstreeks naar het huisadres van de deelnemer sturen, alleen als de deelnemers in de staat Massachusetts wonen. Personeel zal worden getraind om alle richtlijnen die zijn uiteengezet door de MGH CTP en de Drug Enforcement Agency in dit proces te volgen. De studiemedicatie zal worden besteld en verzonden na het baseline studiebezoek, met voldoende voorraad om deelname voor alle 8 weken te dekken. Een extra week studiemedicatie zal worden verzonden om eventuele tijd tussen het einde van week 8 en wanneer de laatste MRI-scan is gepland te dekken. Patiënten zullen op studiegeneesmiddel blijven tot het vervolgbezoek na de EP MRI en dus wordt extra voorzien om hen tot dat bezoek te laten komen. Een lid van het studiepersoneel zal contact opnemen met de deelnemer met de geschatte datum en tijd van de receptlevering evenals het trackingnummer om een goede ontvangst te waarborgen.

Geen studiemedicatie zal worden verzonden naar deelnemers buiten de staat Massachusetts. Deelnemers die buiten de staat Massachusetts wonen, zullen de studiemedicatie ophalen bij MGH.

Nauw contact door het studieteam met de deelnemers om medicatie-inname te monitoren zal gedurende de studie worden voortgezet. Individuen zullen duidelijke instructies krijgen om zich te houden aan het overeengekomen doseringsschema tussen studiebezoeken, moeten het studiemiddel op een veilige plaats bewaren waar anderen het niet per ongeluk zouden innemen, mogen geen studiemiddel afwijken en moeten studiemedicatie aan het einde van de studie teruggeven aan de onderzoekers. Volgens standaard onderzoeksprocedure zal de studieclinicus gerapporteerde medicatietrouw vastleggen in de toepasselijke RedCap-notitie.

Na voltooiing van de studieparticipatie zal de deelnemer de overgebleven studiemedicatie naar de studiecoördinator sturen. Deelnemers zullen worden voorzien van FedEx-verzendmaterialen om eventuele resterende studiemedicatie terug te sturen. De studiecoördinator zal op dat moment een grondige tabletentelling uitvoeren en de studiemedicatie bewaren totdat deze kan worden teruggebracht naar MGH en kan worden vernietigd volgens het vernietigingsbeleid van de MGH CTP.

Gelijktijdige Medicatie Een gedetailleerde behandelingsgeschiedenis in het verleden en heden zal worden opgenomen als onderdeel van de initiële evaluatie. Het nemen van NAC met andere medicatie of supplementen kan veranderen hoe de studiebehandeling(en) of andere medicatie of supplementen werken. Studieclinici zullen gelijktijdige medicatie en hun mogelijke interacties met de studiebehandeling(en) of impact op onze uitkomstmaten monitoren.

Patiënten die gedeeltelijk reageren op huidige psychotrope medicatie maar toch symptomen van emotieregulatieproblemen, manie of depressie blijven hebben, zullen worden toegestaan door te gaan met hun huidige regime, mits het regime van de patiënt gedurende de studie hetzelfde blijft. Patiënten behandeld met deze medicatie moeten minstens twee weken voor studie-invoer op een stabiele dosis zijn. Geen nieuwe medicatie (behalve het gebruik van de benzodiazepine lorazepam hieronder vermeld) of wijzigingen aan het huidige regime mogen worden gestart gedurende de duur van studieparticipatie.

Het gebruik van de benzodiazepine lorazepam is toegestaan tijdens de studie. Patiënten mogen een dosering van 2 mg lorazepam per dag niet overschrijden en lorazepam is toegestaan voor maximaal 3 dagen tijdens de studie. Elke grotere behoefte aan lorazepam zal worden beschouwd als bewijs van slechte behandelingsrespons en reden voor uitval uit de studie.

Niet-farmacologische behandelingen zoals individuele, gezins- of groepstherapie zullen worden toegestaan als ze al van kracht waren voordat de patiënt aan de studie deelnam. Het therapieregime van de patiënt moet gedurende de studie hetzelfde blijven. Geen nieuwe niet-farmacologische behandelingen mogen worden gestart nadat studieparticipatie is begonnen.

Voor- en Na-Behandeling Scanbezoeken MRI-scans zullen worden uitgevoerd bij het A.A. Martinos Imaging Center aan MIT (43 Vassar Street, Cambridge, MA 02139). Alle deelnemers (kinderen met en zonder emotieregulatieproblemen) zullen twee scanbezoeken voltooien. Het eerste scanbezoek, of het voor-behandeling scanbezoek, zal plaatsvinden +/- 2 dagen vanaf het screenings-/baselinebezoek. Het tweede bezoek, of het na-behandeling scanbezoek, zal plaatsvinden tijdens week 8 terwijl de proefpersoon nog steeds de behandeling gebruikt. Dit zal plaatsvinden binnen 5 werkdagen na het einde van week 8. Als een deelnemer de studie om welke reden dan ook beëindigt na week 2 en voor week 8, kan de na-behandeling scan worden uitgevoerd vóór voltooiing van de volledige proef. Als een deelnemer stopt met het nemen van NAC vóór de laatste scan, zal er niet meer dan een 48-uurs interval zijn tussen de laatste NAC-dosis en de scan.

Wekelijkse Bezoeken (Weken 1 tot en met 8) - alleen ED-groep ED-proefpersonen zullen studiebehandeling ontvangen zoals aangegeven door een dubbelblinde placebo-gecontroleerde RCT-schema.

Studiebezoeken zullen plaatsvinden met tussenpozen van 14 dagen maar hebben een bezoekvenster van +/- 2 dagen om planning te vergemakkelijken. Alle bezoeken zullen plaatsvinden via telepsychiatrie virtueel bezoekplatform.

Op weken wanneer er geen gepland studiebezoek is met de clinicus, zal het studiepersoneel bellen om medicatietrouw en verdraagzaamheid vast te leggen, clinicusbezoek te informeren en in te plannen om zorgen aan te pakken.

Elke week, naast het telebezoek of check-in gesprek, zullen ouders in REDCap reageren via e-maillink om:

• Trouw aan studiebehandeling aan te geven en # en tijden van gemiste doseringen
• Nieuwe gelijktijdige medicatie of behandeling op te lijsten
• Door ouder ingevulde schalen te voltooien met betrekking tot symptomen van emotieregulatieproblemen, manie en depressie (P-YMRS, CDRS en MOAS)

Om de week, tijdens het telebezoek, zal de studieclinicus:

• De Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) invullen
• De ouders/voogden verdere vragen stellen over de symptomen van emotieregulatieproblemen van hun kind en Clinical Global Impression schalen (ernst en verbetering) voor manie, depressie en algemene bipolaire stoornis invullen
• Eventuele bijwerkingen of ongewenste voorvallen vastleggen
• Door ouder geregistreerde nieuwe gelijktijdige medicatie of behandeling beoordelen en bevestigen
• Door ouder geregistreerde trouw aan studiebehandelingen beoordelen en bevestigen en # gemiste doses vastleggen

Tijdens het week 8 (of laatste) studiebezoek, zal de e-maillink die naar ouders wordt gestuurd hen ook vragen om:

• Huidig gewicht op te lijsten
• De SRS-vragenlijst in te vullen
• De CBCL-vragenlijst in te vullen

Studiebeëindiging Proefpersonen kunnen op elk moment stoppen vanwege patiëntvoorkeur, artsbeslissing, behoefte aan psychiatrische ziekenhuisopname, of een slechte respons op behandeling. Slechte respons op behandeling zal worden gemeten door een CGI-bipolaire score die 2 punten hoger (ernstiger) is dan baseline voor 2 weken achtereen of een P-YMRS-score die 30% hoger is dan baseline voor 2 weken achtereen alleen als de P-YMRS in een klinisch significant bereik van >15 is, wat kan leiden tot uitval uit de studie zoals bepaald door de clinicus. Initiële en opkomende suïcidaliteit zal wekelijks worden beoordeeld door afname van de Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Proefpersonen met een score van 4 of hoger zullen worden uitgesloten van de studie. Als opkomende suïcidaliteit zou optreden tijdens de studie, zal de superviserende clinicus dan direct het risiconiveau beoordelen en passende actie ondernemen (inclusief contact opnemen met behandelaars, werken aan een veiligheidsplan, regelen van spoedevaluatie via een SEH, 911 bellen, etc.) De clinicus zal de ondernomen acties documenteren en dit zal worden genoteerd in het dossier van de deelnemer. Daarnaast zal uitval uit de studie plaatsvinden naar goeddunken van de clinicus voor verslechtering van het klinische beloop, niet-naleving van behandeling, of onvermogen om studiebehandeling te verdragen.

Proefpersonen die studieafspraken niet nakomen of niet-nalevend zijn (minder dan 70% naleving voor twee weken of langer) kunnen worden uitgesloten van de studie.

Als een proefpersoon zwanger wordt of tijdens de studie middelenmisbruik blijkt te hebben, zal hij of zij worden gestopt met de studie en een verwijzing krijgen voor lokale behandeling.

Als een proefpersoon wil dat wij zijn/haar klinische geschiedenis doorsturen naar zijn/haar huisarts, of een nieuwe clinicus, zullen de onderzoekers alle relevante informatie doorsturen als een gepaste ondertekende informatievrijgave wordt verstrekt. Als een proefpersoon die uit de kliniek van de onderzoeker komt toevallig uit de studie stapt, zal hij of zij terugkeren naar zijn of haar behandelend arts.