Studie MIND: MGH/MIT vyšetřování NAC na dysregulaci (MIND)

Výzkumníci zařadí 120 subjektů. Účastníky bude 80 dětí s emoční dysregulací ve věku 6–12 let. Kromě toho výzkumníci zařadí 40 dětí bez emoční dysregulace jako zdravé kontroly, aby poskytli normativní srovnávací skupinu pro neurozobrazovací analýzy.

Všichni subjekty, které vstoupí do studie, podstoupí standardní screeningové a diagnostické postupy. Jednotlivci, kteří projeví zájem o studii, buď tím, že odpoví na reklamu, nebo tím, že poskytnou odkazujícímu klinikovi výslovné povolení k kontaktování pro výzkum, budou proškrtnuti na způsobilost koordinátorem studie nebo výzkumným asistentem po telefonu. Pokud dotyčný mladý člověk splňuje kritéria pro skupinu ED nebo TD, bude požádán rodič/opatrovník, aby vyplnil Dotazník dětského chování (CBCL) online prostřednictvím RedCap, bezpečného online systému pro sběr dat.

Koordinátor studie pošle odkaz na elektronické vyplnění CBCL rodiči/opatrovníkovi e-mailem. Objeví se online souhlasné prohlášení, které vyzve rodiče, aby uvedli svůj souhlas s účastí v online dotazníkové části studie. Pokud rodič/opatrovník uvede svůj souhlas, systém pro sběr dat přejde k CBCL.

Po vyplnění CBCL budou způsobilí účastníci na základě kritérií pro zařazení a vyloučení buď zařazeni do skupiny ED nebo TD. Způsobilí účastníci budou naplánováni na rozhovor s klinikem studie po telefonu nebo prostřednictvím zabezpečeného hovoru Zoom, aby získali informovaný souhlas před dokončením dalšího screeningu a základních postupů studie.

Písemný informovaný souhlas bude získán od rodičů/opatrovníků subjektů před zahájením protokolu studie. Subjekty ve věku 7 let a starší podepíší formuláře souhlasu přiměřené věku. Subjekty studie a jejich rodič mohou mít tolik času, kolik považují za nutné, aby zvážili svou účast ve studii, a také se mohou poradit s členy rodiny nebo lékařem. Subjekty mohou zůstat na většině současných léčebných postupů, zatímco se účastní této studie. Účast na této studii je dobrovolná a subjekty mohou ze studie kdykoli odstoupit.

Informovaný souhlas bude získán virtuálně. Zaměstnanci studie zašlou formulář souhlasu a formulář souhlasu (pokud je to vhodné) subjektům ve formátu PDF připraveném pro Adobe eSignature prostřednictvím e-mailu s krátkým prohlášením vysvětlujícím, proč tento formulář dostávají, a dalšími pokyny. Zaměstnanci studie naplánují čas, kdy se subjekt a jeho rodiče/opatrovník setkají s klinikem studie po telefonu nebo prostřednictvím zabezpečeného Zoomu, aby dokončili souhlas. Pro skupinu ED povede klinik studie rozhovor po telefonu nebo Zoomu se subjektem a jeho rodiči/opatrovníkem, aby získal souhlas obvyklým způsobem: projde formulář souhlasu, kritéria pro zařazení a vyloučení, rizika a přínosy studie, alternativy k účasti a odpoví na případné dotazy, které mohou mít subjekty a jejich rodiče/opatrovník. Pokud se subjekt a jeho rodiče/opatrovník rozhodnou účastnit, podepíší formulář souhlasu a formulář souhlasu (pokud je to vhodné) pomocí Adobe eSignature. Klinik studie také podepíše formulář souhlasu pomocí Adobe eSignature před zahájením jakýchkoli postupů studie. Subjektům bude e-mailem zaslána kopie podepsaného formuláře pro jejich záznamy. Pro skupinu TD bude následován stejný postup, ale bude proveden koordinátorem klinického výzkumu.

POSTUPY STUDIE

Toto bude 8týdenní dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie NAC v léčbě emoční dysregulace u dětí a dospívajících. Subjekty budou zahrnovat mládež ve věku 6–12 let. Primárními výstupními měřítky bude zlepšení manických příznaků měřených Young Mania Rating Scale (YMRS) a zlepšení depresivních příznaků měřených Child Depression Rating Scale (CDRS).

Hlavními výstupními měřítky budou hladiny GSH u účastníků před a po léčbě, stejně jako Young Mania Rating Scale (YMRS) a Children's Depression Rating Scale (CDRS).

Dotazník dětského chování (CBCL) bude shromažďován během předběžných screeningových postupů a po léčbě. CBCL se používá pro zařazení do studie a jako měřítko psychiatrických příznaků napříč více doménami.

Předběžný screening Rodiče/opatrovníci, kteří se dotazují na účast svého dítěte v této studii a kteří poskytnou výslovné povolení k kontaktování pro výzkum, budou kontaktováni členem personálu studie, aby byli telefonicky prošetřeni na kritéria pro zařazení a vyloučení. Pokud může být dítě způsobilé, budou shromážděny podrobné kontaktní údaje. Pokud rodič/opatrovník poskytne souhlas a jeho dítě poskytne souhlas k účasti na následující screeningové/základní návštěvě, informace o lékařské, zdravotní a psychiatrické anamnéze dítěte, které byly shromážděny během telefonického screeningu, budou bezpečně uloženy spolu s dalšími daty shromážděnými během účasti ve studii. Pokud se dítě z jakéhokoli důvodu do studie nezapojí, tyto informace budou anonymizovány.

Potenciální subjekty, které splňují kritéria způsobilosti během telefonického screeningu, budou požádány, aby elektronicky vyplnily CBCL prostřednictvím RedCap. Koordinátor studie zašle rodiči/opatrovníkovi odkaz na elektronické vyplnění CBCL prostřednictvím šifrovaného e-mailu, pokud rodič/opatrovník výslovně nepožádal o přijímání e-mailové korespondence bez šifrování. Odkazy budou jedinečné pro subjekt, což zabrání subjektům a jejich rodičům/opatrovníkům v přístupu k jakýmkoli dalším datům uloženým v databázi chráněné heslem. Tento odkaz nasměruje rodiče/opatrovníka na stránku s písemným souhlasným prohlášením o této části výzkumu. Poté bude rodič/opatrovník požádán, aby uvedl svůj souhlas s pokračováním v CBCL kliknutím na příslušné tlačítko, čímž poskytne elektronický souhlas s účastí v online dotazníku. Pokud rodič souhlasí s vyplněním CBCL, bude přesměrován na online dotazník.

Vyplnění CBCL by mělo trvat přibližně 20 minut. Pokud potenciální subjekt splňuje kritéria způsobilosti na základě skóre CBCL, koordinátor kontaktuje rodiče/opatrovníka, aby naplánoval virtuální screeningovou/základní návštěvu s klinikem studie. Pokud rodič/opatrovník poskytne souhlas a jeho dítě poskytne souhlas k účasti na následující screeningové/základní návštěvě, odpovědi rodiče/opatrovníka na online dotazník CBCL vyplněný během předběžného screeningu budou bezpečně uloženy spolu s dalšími daty shromážděnými během účasti ve studii. Pokud se dítě z jakéhokoli důvodu do studie nezapojí, tyto informace budou anonymizovány.

Základní návštěva

Po podepsání formuláře souhlasu/souhlasu výzkumníci provedou následující:

Nechají rodiče/opatrovníka vyplnit dotazníky prostřednictvím REDCap před návštěvou (koordinátor studie předem zašle odkaz e-mailem) týkající se:

• Aktuálních léků
• Demografických údajů
• Parent-Young Mania Rating Scale (P-YMRS)
• Dotazníku Social Responsiveness Scale (SRS) (pouze ED)
• Parent-completed Children's Depression Rating Scale (CDRS) (pouze ED)
• Modified Overt Aggression Scale (MOAS) (pouze ED)
• Formuláře MIT MRI Metal Safety Screening

Klinik studie tyto informace zkontroluje a setká se s rodičem/opatrovníkem a dítětem během virtuální návštěvy přes Zoom. V této návštěvě klinik:

• Zkontroluje aktuální léky (pouze ED)
• Vyplní Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) hodnotící minulé a současné sebevražedné chování a sebepoškozující chování
• Zaznamená základní skóre závažnosti Clinical Global Impression (skóre závažnosti) pro mánii, depresi a celkovou bipolární poruchu (pouze ED)
• Vyplní Young Mania Rating Scale (YMRS) k posouzení manických příznaků

Všechna hodnocení a škály budou dokončena prostřednictvím REDCap.

Koordinátor studie také uskuteční telefonát s subjekty ED a jejich rodiči/opatrovníkem ve stejný den jako tele-návštěva s klinikem studie, aby dokončil následující postupy. Rodiče/opatrovníci budou požádáni, aby sami nahlásili výšku a váhu svého dítěte. Bude poznamenáno, že tato měření byla poskytnuta hlášením rodiče/opatrovníka, nikoli měřením personálu studie.

Výzkumníci očekávají, že většina domácností bude mít měřidla pro váhu a výšku, a tuto informaci budou požadovat při první návštěvě. Pokud tomu tak není, výzkumníci mohou poskytnout měřicí nástroje. Správné bezpečnostní postupy budou probrány se subjekty a rodiči, včetně použití 911 pro nouzové situace a jak kontaktovat klinika studie nebo zastupujícího klinika 24/7. Ty subjekty, které ukončí účast ve studii před dokončením studie, budou požádány, aby dokončily všechny úkoly naplánované na poslední návštěvu studie v době ukončení studie.

Randomizace Randomizace na NAC nebo placebo proběhne, jakmile je subjekt naplánován na základní návštěvu, kdy bude klinické lékárně studie dáno jméno subjektu, které lékárna spojí s číselným identifikátorem. Randomizační seznamy stratifikované podle pohlaví a věku vygeneruje náš statistik a použije je MGH Clinical Trials Pharmacy. Výzkumníci mají rozsáhlé zkušenosti s udržováním zaslepení, kdy výzkumníci mají naši centrální Mass General Hospital Clinical Trials Pharmacy jako jedinou část většího týmu studie, která je během účasti ve studii vědoma přiřazení k aktivní látce nebo placebu. Lékárna studií obdrží produkty identifikované sponzorem jako aktivní nebo placebo, naplní tyto produkty jedinečnými identifikátory, udržuje poměr placebo-aktivní a udržuje zaslepení až do dokončení studie. Pro účely konečné analýzy nebude oficiální klinická databáze odtajněna, dokud nebude dokončeno lékařské/vědecké přezkoumání, nebudou identifikováni porušovatelé protokolu (pokud je to vhodné) a nebude prohlášeno, že sběr dat je kompletní. V extrémním případě, kdy by bezpečnost subjektu byla ohrožena udržováním zaslepení, např. nežádoucí událost, kde léčba závisí na tom, zda byl na aktivní látce nebo placebu, výzkumníci odtají status studijního činidla subjektu, podle nouzových protokolů platných v našem oddělení a instituci.

Dávkování Aktivní a placebová studijní léčba bude zakoupena od BioAdvantex. Subjekty ED obdrží šumivé tablety NAC. Subjekty obdrží 1800 mg (2 tablety po 900 mg) NAC denně nebo odpovídající placebo. Toto dávkování bylo vybráno na základě předchozí úspěšné otevřené studie NAC u mládeže (Wozniak, DiSalvo et al. 2022). Dítě bude užívat studijní lék (nebo placebo) pitím tablety rozpuštěné v tekutině, buď dvakrát denně, nebo jednou denně podle osobní preference, po celou dobu studie.

Dálkové vydávání studijního léku Studijní lék bude dodán společností BioAdvantex do MGH Clinical Trials Pharmacy (CTP), kde bude skladován a vydáván. Randomizační seznamy stratifikované podle pohlaví a věku vygeneruje náš statistik a použije je MGH Clinical Trials Pharmacy. Personál studie vyzvedne studijní lék přiřazený každému účastníkovi z MGH CTP, zůstane zaslepený, zda se jedná o aktivní nebo placebový produkt, a zašle jej prostřednictvím kurýrní poštovní služby přímo na domácí adresu účastníka, pouze pokud účastníci bydlí ve státě Massachusetts. Personál bude proškolen, aby v tomto procesu dodržoval všechny pokyny vypracované MGH CTP a Drug Enforcement Agency. Studijní lék bude objednán a dodán po základní návštěvě studie, s dostatečnou zásobou na pokrytí účasti po všech 8 týdnů. Bude zaslán další týden studijní léčby, aby pokryl jakýkoli čas mezi koncem týdne 8 a naplánováním konečného MRI skenu. Pacienti zůstanou na studijním léku až po následnou návštěvu po EP MRI, a proto je poskytována rezerva, aby je to dovedlo k této návštěvě. Člen personálu studie kontaktuje účastníka s odhadovaným datem a časem doručení předpisu, stejně jako s číslem pro sledování, aby zajistil správné vyzvednutí.

Žádný studijní lék nebude dodán účastníkům mimo stát Massachusetts. Účastníci bydlící mimo stát Massachusetts si studijní lék vyzvednou v MGH.

Těsný kontakt týmu studie s účastníky za účelem monitorování příjmu léku bude pokračovat po celou dobu studie. Jednotlivcům budou poskytnuty jasné pokyny, aby dodržovali dohodnutý dávkovací režim mezi studijními návštěvami, musí uchovávat studijní činidlo na bezpečném místě, kde by jej ostatní nemohli omylem vzít, nesmějí žádné studijní činidlo odklonit a musí studijní lék vrátit výzkumníkům na konci studie. Podle standardního výzkumného postupu klinik studie zaznamená hlášenou dodržování léku v příslušné poznámce RedCap.

Po dokončení účasti ve studii účastník zašle zbylý studijní lék koordinátorovi studie. Účastníkům budou poskytnuty materiály pro zasílání FedEx k vrácení jakéhokoli zbývajícího studijního léku. Koordinátor studie v té době provede důkladné počítání tablet a bude uchovávat studijní lék, dokud jej nebude možné vrátit do MGH a zlikvidovat podle politiky ničení MGH CTP.

Současné léky Podrobná minulá a současná léčebná anamnéza bude pořízena jako součást počátečního hodnocení. Užívání NAC s jinými léky nebo doplňky může změnit způsob, jakým studijní léčba nebo jiné léky nebo doplňky fungují. Klinici studie budou monitorovat současné léky a jejich potenciální interakce se studijní léčbou nebo vliv na naše výstupní měřítka.

Pacientům, kteří částečně reagují na současnou psychotropní medikaci, ale stále mají příznaky emoční dysregulace, mánie nebo deprese, bude povoleno pokračovat v jejich současném režimu, za předpokladu, že pacientův režim zůstane po celou dobu studie stejný. Pacienti léčení těmito léky musí být na stabilní dávce alespoň dva týdny před vstupem do studie. Žádné nové léky (kromě použití benzodiazepinu lorazepamu uvedeného níže) nebo změny současného režimu nesmí být zahájeny po celou dobu účasti ve studii.

Použití benzodiazepinu lorazepamu je během studie povoleno. Pacienti nesmějí překročit dávku 2 mg lorazepamu denně a lorazepam je povolen maximálně 3 dny během studie. Jakákoli větší potřeba lorazepamu bude považována za důkaz špatné léčebné odpovědi a důvod pro vyloučení ze studie.

Ne farmakologické léčby, jako je individuální, rodinná nebo skupinová terapie, budou povoleny, pokud byly zavedeny předtím, než se pacient připojil ke studii. Terapeutický režim pacienta musí zůstat po celou dobu studie stejný. Žádné nové ne farmakologické léčby nesmí být zahájeny po začátku účasti ve studii.

Návštěvy skenování před a po léčbě MRI skenování bude provedeno v A.A. Martinos Imaging Center na MIT (43 Vassar Street, Cambridge, MA 02139). Všichni účastníci (děti s a bez emoční dysregulace) dokončí dvě návštěvy skenování. První návštěva skenování, nebo návštěva skenování před léčbou, proběhne +/- 2 dny od screeningové/základní návštěvy. Druhá návštěva, nebo návštěva skenování po léčbě, proběhne během týdne 8, zatímco subjekt stále užívá léčbu. To proběhne do 5 pracovních dnů od konce týdne 8. Pokud účastník ukončí studii z jakéhokoli důvodu po týdnu 2 a před týdnem 8, sken po léčbě může být proveden před dokončením celé studie. Pokud účastník přestane užívat NAC před konečným skenem, mezi poslední dávkou NAC a skenem nebude více než 48hodinová mezera.

Týdenní návštěvy (týdny 1 až 8) - pouze skupina ED Subjekty ED obdrží studijní léčbu podle dvojitě zaslepeného placebem kontrolovaného RCT plánu.

Studijní návštěvy budou probíhat v 14denních intervalech, ale mají okno návštěvy +/- 2 dny, aby usnadnily plánování. Všechny návštěvy proběhnou prostřednictvím telepsychiatrické virtuální platformy.

V týdnech, kdy není naplánována návštěva studie s klinikem, personál studie zavolá, aby zaznamenal dodržování léku a snášenlivost, informoval a naplánoval návštěvu klinika k řešení obav.

Každý týden, kromě tele-návštěvy nebo kontrolního hovoru, rodiče odpoví v REDCap prostřednictvím e-mailového odkazu na:

• Uvedení dodržování studijní léčby a počtu a časů vynechaných dávek
• Seznam nových současných léků nebo léčby
• Vyplnění rodičem vyplněných škál týkajících se příznaků emoční dysregulace, mánie a deprese (P-YMRS, CDRS a MOAS)

Každý druhý týden, během tele-návštěvy, klinik studie:

• Vyplní Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
• Položí rodičům/opatrovníkům další otázky o příznacích emoční dysregulace jejich dítěte a vyplní škály Clinical Global Impression (závažnost a zlepšení) pro mánii, depresi a celkovou bipolární poruchu
• Zaznamená jakékoli vedlejší účinky nebo nežádoucí události
• Zkontroluje a potvrdí nové současné léky nebo léčbu zaznamenané rodiči
• Zkontroluje a potvrdí dodržování studijních léčeb zaznamenané rodiči, zaznamená počet vynechaných dávek

V týdnu 8 (nebo poslední) studijní návštěvě e-mailový odkaz zaslaný rodičům je také vyzve, aby:

• Uvedli aktuální váhu
• Vyplnili dotazník SRS
• Vyplnili dotazník CBCL

Ukončení studie Subjekty mohou odstoupit kdykoli z důvodu preference pacienta, rozhodnutí lékaře, potřeby psychiatrické hospitalizace nebo špatné odpovědi na léčbu. Špatná odpověď na léčbu bude měřena skóre CGI-bipolární, které je o 2 body vyšší (závažnější) než základní po dobu 2 týdnů po sobě, nebo skóre P-YMRS, které je o 30 % vyšší než základní po dobu 2 týdnů po sobě, pouze pokud je P-YMRS v klinicky významném rozsahu >15, což může vést k vyloučení ze studie podle rozhodnutí klinika. Počáteční a vznikající sebevražednost bude hodnocena týdně prostřednictvím administrace Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Subjekty se skóre 4 nebo vyšším budou vyloučeny ze studie. Pokud by během studie došlo k vznikající sebevražednosti, dohlížející klinik pak přímo posoudí úroveň rizika a podnikne příslušné kroky (včetně kontaktování poskytovatelů léčby, práce na bezpečnostním plánu, zajištění nouzového hodnocení přes pohotovost, volání 911 atd.) Klinik zdokumentuje podniknuté kroky a bude to zaznamenáno v souboru účastníka. Kromě toho k vyloučení ze studie dojde podle uvážení klinika pro zhoršení klinického průběhu, nedodržování léčby nebo neschopnost tolerovat studijní léčbu.

Subjekty, které nedodrží studijní schůzky nebo jsou nedodržující (méně než 70 % dodržování po dobu dvou týdnů nebo déle), mohou být vyloučeny ze studie.

Pokud subjekt během studie otěhotní nebo bude zjištěno, že zneužívá látky, bude ze studie vyloučen a obdrží doporučení na místní léčbu.

Pokud by subjekt chtěl, abychom přeposlali jeho klinickou anamnézu jeho praktickému lékaři nebo novému klinikovi, výzkumníci přepošlou jakékoli relevantní informace, pokud je poskytnut příslušný podepsaný souhlas s předáním informací. Pokud subjekt, který pochází z kliniky výzkumníka, ze studie odstoupí, vrátí se ke svému ošetřujícímu lékaři.