MIND-studien: MGH/MIT-undersökningen av NAC på dysreglering (MIND)

Forskarna kommer att rekrytera 120 deltagare.
Deltagarna kommer att vara 80 barn med emotionell dysreglering, 6–12 år gamla.
Dessutom kommer forskarna att inkludera 40 barn utan emotionell dysreglering som friska kontroller för att skapa en normativ jämförelsegrupp för neuroavbildningsanalyser.

Alla deltagare som ingår i studien kommer att genomgå standardiserade screening- och diagnostiska procedurer.
Individer som visar intresse för studien, antingen genom att svara på annonsering eller genom att ge en remitterande läkare uttryckligt tillstånd att kontaktas för forskning, kommer att screenas för behörighet av studiekoordinatorn eller en forskningsassistent via telefon.
Om den intresserade ungdomen uppfyller kriterierna för antingen ED- eller TD-gruppen kommer föräldern/vårdnadshavaren att ombes att fylla i Child Behavior Checklist (CBCL) online via RedCap, ett säkert online-system för datainsamling.

Studiekoordinatorn kommer att skicka en länk för att fylla i CBCL elektroniskt till föräldern/vårdnadshavaren via e-post.
Ett online-samtyckesmeddelande kommer att visas och uppmana föräldrar att ange sitt samtycke till att delta i den online-enkät delen av studien.
Om föräldern/vårdnadshavaren anger sitt samtycke kommer datainsamlingssystemet att fortsätta till CBCL.

Efter att ha slutfört CBCL kommer berättigade deltagare baserat på inklusions- och exklusionskriterier antingen att tilldelas ED- eller TD-gruppen.
Berättigade deltagare kommer att schemaläggas för att tala med en studieläkare via telefon eller säkert Zoom-samtal för att få informerat samtycke innan ytterligare screening och baslinjestudieprocedurer genomförs.

Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från deltagarnas förälder/vårdnadshavare innan studiens protokoll inleds.
Deltagare i åldern 7 år och äldre kommer att underteckna ålderslämpliga samtyckesformulär.
Studiedeltagarna och deras förälder kan ta så mycket tid som de anser nödvändigt för att överväga sitt deltagande i studien samt rådgöra med familjemedlemmar eller läkare.
Deltagarna får fortsätta med de flesta nuvarande behandlingar medan de deltar i denna studie.
Deltagande i denna studie är frivilligt, och deltagarna kan när som helst dra sig ur studien.

Informerat samtycke kommer att erhållas virtuellt.
Studiepersonal kommer att skicka samtyckesformuläret och samtyckesformuläret (när det är tillämpligt) till deltagarna i PDF-format redo för Adobe eSignature via e-post med en kort förklaring om varför de får detta formulär och ytterligare instruktioner.
Studiepersonal kommer att schemalägga en tid för deltagaren och deras förälder/föräldrar/vårdnadshavare att träffa en studieläkare via telefon eller säkert Zoom för att slutföra samtycket.
För ED-gruppen kommer studieläkaren att ha ett samtal via telefon eller Zoom med deltagaren och deras förälder/föräldrar/vårdnadshavare för att få samtycke på vanligt sätt: granska samtyckesformuläret, granska inklusions- och exklusionskriterier, granska risker och fördelar med studien, granska alternativ till deltagande och besvara eventuella frågor som deltagarna och deras förälder/föräldrar/vårdnadshavare kan ha.
Om deltagaren och deras förälder/föräldrar/vårdnadshavare beslutar sig för att delta kommer de att underteckna samtyckesformuläret och samtyckesformuläret (när det är tillämpligt) med Adobe eSignature.
Studieläkaren kommer också att underteckna samtyckesformuläret med Adobe eSignature innan några studieprocedurer påbörjas.
Deltagarna kommer att få en kopia av det undertecknade formuläret via e-post för sina register.
För TD-gruppen kommer samma procedur att följas men kommer att slutföras av den kliniska forskningskoordinatorn.

STUDIEPROCEDURER

Detta kommer att vara en 8-veckors, dubbelblind randomiserad kontrollerad studie av NAC vid behandling av emotionell dysreglering hos barn och ungdomar.
Deltagarna kommer att inkludera ungdomar i åldrarna 6–12 år.
De primära utfallsmåtten kommer att vara förbättring av maniska symptom enligt Young Mania Rating Scale (YMRS) och förbättring av depressiva symptom enligt Child Depression Rating Scale (CDRS).

De huvudsakliga utfallsmåtten kommer att vara GSH-nivåer hos deltagare före och efter behandling samt Young Mania Rating Scale (YMRS) och Children's Depression Rating Scale (CDRS).

Child Behavior Checklist (CBCL) kommer att samlas in under förscreeningprocedurer och efter behandling.
CBCL används för inklusion i studien och som ett mått på psykiatriska symptom över flera domäner.

Förscreening Föräldrar/vårdnadshavare som frågar om att deras barn ska delta i denna studie och som ger uttryckligt tillstånd att kontaktas för forskning kommer att kontaktas av en medlem av studiegruppen för att screenas via telefon för inklusions- och exklusionskriterier.
Om ett barn kan vara berättigat kommer detaljerad kontaktinformation att samlas in.
Om en förälder/vårdnadshavare ger samtycke och deras barn ger samtycke till deltagande vid det följande screening-/baslinjebesöket kommer information om barnets medicinska, hälsomässiga och psykiatriska historia som samlades in vid telefonscreeningen att lagras säkert med övriga data som samlas in under studieperioden.
Om barnet av någon anledning inte ingår i studien kommer denna information att avidentifieras.

Potentiella deltagare som uppfyller behörighetskriterier under telefonscreeningen kommer att ombes att fylla i CBCL elektroniskt via RedCap.
Studiekoordinatorn kommer att skicka föräldern/vårdnadshavaren en länk för att fylla i CBCL elektroniskt via krypterad e-post, om inte föräldern/vårdnadshavaren uttryckligen har begärt att få e-postkorrespondens utan kryptering.
Länkarna kommer att vara unika för deltagaren, vilket förhindrar att deltagarna och deras förälder/vårdnadshavare får tillgång till annan data som lagras i den lösenordsskyddade databasen.
Denna länk kommer att leda föräldern/vårdnadshavaren till en sida med ett skriftligt samtyckesmeddelande om denna del av forskningen.
Föräldern/vårdnadshavaren kommer sedan att ombes att ange sitt samtycke till att fortsätta med CBCL genom att klicka på lämplig knapp, vilket ger elektroniskt samtycke till deltagande i online-enkäten.
Om föräldern samtycker till att fylla i CBCL kommer de att dirigeras till online-enkäten.

CBCL bör ta ungefär 20 minuter att slutföra.
Om den potentiella deltagaren uppfyller behörighetskriterier baserat på CBCL-poängen kommer koordinatorn att kontakta föräldern/vårdnadshavaren för att schemalägga ett virtuellt screening-/baslinjebesök med en studieläkare.
Om föräldern/vårdnadshavaren ger samtycke och deras barn ger samtycke till deltagande vid det följande screening-/baslinjebesöket kommer förälderns/vårdnadshavarens svar på online-CBCL-enkäten som slutfördes under förscreeningen att lagras säkert med övriga data som samlas in under studieperioden.
Om barnet av någon anledning inte ingår i studien kommer denna information att avidentifieras.

Baslinjebesök

Efter att samtyckes-/samtyckesformuläret är undertecknat kommer forskarna att göra följande:

Be föräldern/vårdnadshavaren att slutföra frågeformulär via REDCap före besöket (studiekoordinatorn kommer att skicka länk i förväg) angående:

• Nuvarande läkemedel
• Demografiska detaljer
• Parent-Young Mania Rating Scale (P-YMRS)
• Social Responsiveness Scale (SRS) frågeformulär (endast ED)
• Förälder-ifylld Children's Depression Rating Scale (CDRS) (endast ED)
• The Modified Overt Aggression Scale (MOAS) (endast ED)
• MIT MRI Metal Safety Screening Form

En studieläkare kommer att granska denna information och träffa förälder/vårdnadshavare och barn under ett virtuellt besök över Zoom.
Vid detta besök kommer läkaren att:

• Granska nuvarande läkemedel (endast ED)
• Slutföra Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) som bedömer tidigare och nuvarande suicidalitet och självskadebeteenden
• Registrera baslinjeseveritetspoäng för Clinical Global Impression (severitetspoäng) för mani, depression och övergripande bipolär störning (endast ED)
• Slutföra Young Mania Rating Scale (YMRS) för att bedöma maniska symptom

Alla bedömningar och skalor kommer att slutföras via REDCap.

Studiekoordinatorn kommer också att slutföra ett telefonsamtal med ED-deltagarna och deras förälder/föräldrar/vårdnadshavare samma dag som telebesöket med studieläkaren för att slutföra följande procedurer.
Föräldrar/vårdnadshavare kommer att ombes att självrapportera sin barns längd och vikt.
Det kommer att noteras att dessa mätningar tillhandahölls av en förälder/vårdnadshavare rapportering snarare än studiepersonalens mätning.

Forskarna förväntar sig att de flesta hem kommer att ha mått för vikt och längd och kommer att begära denna information vid det första besöket.
Men om så inte är fallet kan forskarna tillhandahålla mätverktyg.
Lämpliga säkerhetsprocedurer kommer att granskas med deltagare och föräldrar, inklusive användning av 112 för nödsituationer och hur man kontaktar studieläkaren eller täckande läkare dygnet runt.
Deltagare som avslutar studiedeltagande innan studien är slutförd kommer att ombes att slutföra alla uppgifter schemalagda att äga rum vid det slutliga studiebesöket vid tidpunkten för studieavbrott.

Randomisering Randomisering till NAC eller placebo kommer att ske när en deltagare är schemalagd för ett baslinjebesök när kliniska studiers apotek kommer att ges ett deltagarnamn som apoteket kommer att associera med ett nummeridentifierare.
Randomiseringslistor stratifierade efter kön och ålder kommer att genereras av vår statistiker och användas av MGH Clinical Trials Pharmacy.
Forskarna har omfattande erfarenhet av att upprätthålla blindning, där forskarna har vårt centrala Mass General Hospital Clinical Trials Pharmacy som den enda delen av det större försöksgruppen som är medveten om tilldelningen till aktivt eller placebo under studieperioden.
Försöksapoteket kommer att ta emot produkter identifierade av sponsorn som aktivt eller placebo fyll paketera dessa produkter med unika identifierare, upprätthålla placebo-aktivt förhållande och upprätthålla blindning tills studien är slutförd.
För ändamålet med den slutliga analysen kommer den officiella kliniska databasen inte att avblindas förrän medicinsk/vetenskaplig granskning har slutförts, protokollbrytare har identifierats (om lämpligt) och datainsamling har förklarats slutförd.
I det extrema fallet där deltagarsäkerhet kommer att äventyras av att upprätthålla blindningen, t.ex. en biverkning där behandling är beroende av att veta om de var på aktivt eller placebo läkemedel, kommer forskarna att avblinda statusen för deltagarens studieagens, enligt nödprotokoll som finns på plats på vår avdelning och institution.

Dosering Aktivt och placebo studieförberedelse kommer att köpas från BioAdvantex.
ED-deltagare kommer att få effervescerande tabletter av NAC.
Deltagare kommer att få 1800 mg (2 900 mg tabletter) av NAC dagligen eller en matchad placebo.
Denna dosering valdes baserat på tidigare framgångsrika öppna försök med NAC hos ungdomar (Wozniak, DiSalvo et al. 2022).
Barnet kommer att ta studieläkemedlet (eller placebo) genom att dricka en tablett upplöst i en vätska, antingen två gånger om dagen eller en gång om dagen enligt personliga preferenser, under hela studien.

Fjärrutdelning av studieläkemedel Studieläkemedel kommer att skeppas av BioAdvantex till MGH Clinical Trials Pharmacy (CTP) där det kommer att lagras och utdelas.
Randomiseringslistor stratifierade efter kön och ålder kommer att genereras av vår statistiker och användas av MGH Clinical Trials Pharmacy.
Studiepersonal kommer att hämta studieläkemedlet som är tilldelat varje deltagare från MGH CTP, förblir blindad för om det är en aktiv eller placebo produkt, och skicka det via kurirposttjänst direkt till deltagarens hemadress, endast om deltagarna bor i delstaten Massachusetts.
Personal kommer att utbildas att följa alla riktlinjer som utarbetats av MGH CTP och Drug Enforcement Agency i denna process.
Studieläkemedlet kommer att beställas och skeppas efter baslinjestudiebesöket, med tillräckligt förråd för att täcka deltagande under alla 8 veckor.
En extra vecka av studieförberedelse kommer att skickas för att täcka eventuell tid mellan slutet av vecka 8 och när den slutliga MR-skanningen är schemalagd.
Patienter kommer att förbli på studieläkemedel tills uppföljningsbesöket efter EP MR och därför tillhandahålls överskott för att få dem genom till det besöket.
En medlem av studiepersonalen kommer att kontakta deltagaren med det beräknade datumet och tiden för receptleveransen samt spårningsnumret för att säkerställa korrekt hämtning.

Inget studieläkemedel kommer att skeppas till deltagare utanför delstaten Massachusetts.
Deltagare som bor utanför delstaten Massachusetts kommer att hämta studieläkemedlet på MGH.

Nära kontakt av studiegruppen med deltagarna för att övervaka läkemedelsintag kommer att fortsätta under hela studien.
Individer kommer att få tydliga instruktioner för att följa den överenskomna doseringsschemat mellan studiebesök, måste hålla studieagens på en säker plats där andra inte skulle ta det av misstag, får inte avleda något studieagens och måste returnera studieläkemedel till forskarna i slutet av studien.
Enligt standardiserad forskningsprocedur kommer studieläkaren att registrera rapporterad läkemedelsföljsamhet i tillämplig RedCap Note.

Efter slutförandet av studiedeltagande kommer deltagaren att skicka kvarvarande studieläkemedel till studiekoordinatorn.
Deltagare kommer att förses med FedEx-sändningsmaterial för att returnera eventuellt kvarvarande studieläkemedel.
Studiekoordinatorn kommer att slutföra en grundlig tabletträkning vid den tiden och behålla studieläkemedlet tills det kan returneras till MGH och kasseras enligt MGH CTP:s förstörelsepolicy.

Samtidiga läkemedel En detaljerad tidigare och nuvarande behandlingshistoria kommer att tas som en del av initial utvärdering.
Att ta NAC med andra läkemedel eller kosttillskott kan ändra hur studieförberedelsen eller andra läkemedel eller kosttillskott fungerar.
Studieläkare kommer att övervaka samtidiga läkemedel och deras potentiella interaktioner med studieförberedelsen eller påverkan på våra utfallsmått.

Patienter som delvis svarar på nuvarande psykofarmaka men fortsätter att ha symptom på emotionell dysreglering, mani eller depression kommer att tillåtas fortsätta på sitt nuvarande schema, förutsatt att patientens schema förblir detsamma under hela studien.
Patienter som behandlas med dessa läkemedel måste vara på en stabil dos i minst två veckor före studieinträde.
Inga nya läkemedel (förutom användning av benzodiazepinen lorazepam listad nedan) eller ändringar av det nuvarande schemat får initieras under hela studieperioden.

Användning av benzodiazepinen lorazepam är tillåten under studien.
Patienter får inte överskrida en dos på 2 mg lorazepam per dag och lorazepam är tillåtet i maximalt 3 dagar under studien.
Allt större behov av lorazepam kommer att betraktas som bevis på dåligt behandlingssvar och skäl för avbrott från studien.

Icke-farmakologiska behandlingar som individuell, familje- eller gruppterapi kommer att tillåtas om de var på plats innan patienten gick med i studien.
Patientens terapischema måste förbli detsamma under hela studien.
Inga nya icke-farmakologiska behandlingar får initieras efter att studieperioden har börjat.

Före- och efterbehandlingsskanningsbesök MR-skanning kommer att utföras vid A.A. Martinos Imaging Center på MIT (43 Vassar Street, Cambridge, MA 02139).
Alla deltagare (barn med och utan emotionell dysreglering) kommer att slutföra två skanningsbesök.
Det första skanningsbesöket, eller förebehandlingsskanningsbesöket, kommer att äga rum +/- 2 dagar från screening-/baslinjebesöket.
Det andra besöket, eller efterbehandlingsskanningsbesöket, kommer att äga rum under vecka 8 medan deltagaren fortfarande tar förberedelsen.
Detta kommer att äga rum inom 5 arbetsdagar från slutet av vecka 8.
Om en deltagare avslutar studien av någon anledning efter vecka 2 och före vecka 8 kan efterbehandlingsskanningen genomföras innan hela försöket är slutfört.
Om en deltagare slutar ta NAC före den slutliga skanningen får inte mer än ett 48-timmars gap mellan den sista NAC-dosen och skanningen inträffa.

Veckovisa besök (veckor 1 till 8) – endast ED-gruppen ED-deltagare kommer att få studieförberedelse som anges av ett dubbelblind placebokontrollerat RCT-schema.

Studiebesök kommer att äga rum med 14-dagars intervall men har ett besöksfönster på +/- 2 dagar för att underlätta schemaläggning.
Alla besök kommer att äga rum via telepsykiatri virtuellt besöksplattform.

På veckor när det inte finns något schemalagt studiebesök med läkaren kommer studiepersonalen att ringa för att registrera läkemedelsföljsamhet och tolerabilitet, informera och schemalägga läkarbesök för att hantera problem.

Varje vecka, förutom telebesöket eller uppföljningssamtalet, kommer föräldrar att svara i REDCap via e-postlänk för att:

• Angiven följsamhet till studieförberedelse och antal och tider för missade doseringar
• Lista nya samtidiga läkemedel eller behandling
• Slutföra förälder-ifyllda skalor angående symptom på emotionell dysreglering, mani och depression (P-YMRS, CDRS och MOAS)

Varannan vecka, under telebesöket, kommer studieläkaren att:

• Slutföra Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
• Ställa ytterligare frågor till föräldrarna/vårdnadshavarna om deras barns symptom på emotionell dysreglering slutförande Clinical Global Impression skalor (severitet och förbättring) för mani, depression och övergripande bipolär störning
• Registrera eventuella biverkningar eller oönskade händelser
• Granska och bekräfta förälder registrerade nya samtidiga läkemedel eller behandling
• Granska och bekräfta förälder registrerad följsamhet till studieförberedelser registrering antal missade doser

Vid vecka 8 (eller slutliga) studiebesöket kommer e-postlänken som skickas till föräldrar också att få dem att:

• Lista nuvarande vikt
• Slutföra SRS frågeformulär
• Slutföra CBCL frågeformulär

Studieavbrott Deltagare kan avbryta när som helst på grund av patientpreferens, läkaravgörande, behov av psykiatrisk sjukhusvård eller dåligt behandlingssvar.
Dåligt behandlingssvar kommer att mätas av en CGI-bipolar poäng som är 2 poäng högre (mer allvarlig) än baslinjen i 2 veckor i rad eller en P-YMRS poäng som är 30 % högre än baslinjen i 2 veckor i rad endast om P-YMRS är i ett kliniskt signifikant intervall >15, vilket kan leda till avbrott från studien som bestäms av läkaren.
Initial och framväxande suicidalitet kommer att bedömas veckovis genom administrering av Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
Deltagare som får 4 eller högre kommer att avbrytas från studien.
Om framväxande suicidalitet skulle inträffa under studiens gång kommer den övervakande läkaren sedan att direkt bedöma risknivån och vidta lämpliga åtgärder (inklusive kontakt med behandlingsgivare, arbeta med en säkerhetsplan, arrangera för akut utvärdering via akutmottagning, ringa 112, etc.)
Läkaren kommer att dokumentera de åtgärder som vidtogs, och det kommer att noteras i deltagarens fil.
Dessutom kommer avbrott från studien att ske efter läkarens skön för försämring av klinisk förlopp, bristande följsamhet till behandling eller oförmåga att tolerera studieförberedelse.

Deltagare som inte håller studiebesök eller är bristfälliga (mindre än 70 % följsamhet i två veckor eller längre) kan avbrytas från studien.

Om en deltagare blir gravid eller hittas missbruka substanser under studien kommer han eller hon att avbrytas från studien och få en remiss för lokal behandling.

Om en deltagare vill att vi ska vidarebefordra deras kliniska historia till hans/hennes primärvårdsläkare, eller en ny läkare, kommer forskarna att vidarebefordra all relevant information om en lämpligt undertecknad informationsrelease tillhandahålls.
Om en deltagare som har kommit från forskarens klinik råkar avbryta studien kommer han eller hon att återvända till sin behandlande läkare.