L'Étude MIND : L'Investigation MGH/MIT du NAC sur la Dérégulation (MIND)

Les investigateurs recruteront 120 sujets. Les participants seront 80 enfants présentant une dysrégulation émotionnelle, âgés de 6 à 12 ans. De plus, les investigateurs incluront 40 enfants sans dysrégulation émotionnelle comme témoins sains pour fournir un groupe de comparaison normatif pour les analyses de neuroimagerie.

Tous les sujets entrant dans l'étude subiront des procédures standard de dépistage et de diagnostic. Les personnes qui expriment leur intérêt pour l'étude, soit en répondant à la publicité, soit en donnant à un clinicien référent l'autorisation explicite d'être contacté pour la recherche, seront dépistées pour l'éligibilité par le coordinateur de l'étude ou un assistant de recherche par téléphone. Si le jeune intéressé répond aux critères du groupe ED ou TD, on demandera au parent/tuteur de remplir le Child Behavior Checklist (CBCL) en ligne via RedCap, un système sécurisé de capture de données en ligne.

Le coordinateur de l'étude enverra un lien pour compléter le CBCL électroniquement au parent/tuteur par e-mail. Une déclaration de consentement en ligne apparaîtra, invitant les parents à indiquer leur accord pour participer à la partie questionnaire en ligne de l'étude. Si le parent/tuteur indique son accord, le système de capture de données passera au CBCL.

Après avoir complété le CBCL, les participants éligibles basés sur les critères d'inclusion et d'exclusion seront soit assignés au groupe ED ou TD. Les participants éligibles seront programmés pour parler avec un clinicien de l'étude par téléphone ou appel Zoom sécurisé pour obtenir un consentement éclairé avant de compléter d'autres procédures de dépistage et de base de l'étude.

Un consentement éclairé écrit sera obtenu du parent/tuteur des sujets avant le début du protocole d'étude. Les sujets âgés de 7 ans et plus signeront des formulaires d'assentiment adaptés à leur âge. Les sujets de l'étude et leur parent peuvent prendre autant de temps qu'ils le jugent nécessaire pour considérer leur participation à l'étude ainsi que consulter leurs membres de famille ou leur médecin. Les sujets peuvent rester sous la plupart des traitements actuels tout en participant à cette étude. La participation à cette étude est volontaire, et les sujets peuvent se retirer de l'étude à tout moment.

Le consentement éclairé sera obtenu virtuellement. Le personnel de l'étude enverra le formulaire de consentement et le formulaire d'assentiment (le cas échéant) aux sujets sous forme PDF prêts pour la signature électronique Adobe par e-mail avec une brève déclaration expliquant pourquoi ils reçoivent ce formulaire et des instructions supplémentaires. Le personnel de l'étude programmera un moment pour que le sujet et son(ses) parent(s)/tuteur rencontrent un clinicien de l'étude par téléphone ou Zoom sécurisé pour compléter le consentement. Pour le groupe ED, le clinicien de l'étude aura une conversation par téléphone ou Zoom avec le sujet et son(ses) parent(s)/tuteur pour obtenir le consentement de la manière habituelle : revoir le formulaire de consentement, revoir les critères d'inclusion et d'exclusion, revoir les risques et bénéfices de l'étude, revoir les alternatives à la participation, et répondre à toutes les questions que les sujets et leur(s) parent(s)/tuteur pourraient avoir. Si le sujet et son(ses) parent(s)/tuteur décident de participer, ils signeront le formulaire de consentement et le formulaire d'assentiment (le cas échéant) en utilisant la signature électronique Adobe. Le clinicien de l'étude signera également le formulaire de consentement en utilisant la signature électronique Adobe avant de commencer toute procédure d'étude. Les sujets recevront une copie du formulaire signé par e-mail pour leurs dossiers. Pour le groupe TD, la même procédure sera suivie mais sera complétée par le coordinateur de recherche clinique.

PROCÉDURES DE L'ÉTUDE

Ce sera une étude contrôlée randomisée en double aveugle de 8 semaines sur la NAC dans le traitement de la dysrégulation émotionnelle chez les enfants et adolescents. Les sujets incluront des jeunes âgés de 6 à 12 ans. Les mesures de résultat primaires seront l'amélioration des symptômes maniaques mesurée par l'échelle d'évaluation de la manie de Young (YMRS) et l'amélioration des symptômes dépressifs mesurée par l'échelle d'évaluation de la dépression infantile (CDRS).

Les principales mesures de résultat seront les niveaux de GSH chez les participants avant et après le traitement ainsi que l'échelle d'évaluation de la manie de Young (YMRS) et l'échelle d'évaluation de la dépression infantile (CDRS).

Le Child Behavior Checklist (CBCL) sera collecté pendant les procédures de pré-dépistage et après le traitement. Le CBCL est utilisé pour l'inclusion dans l'étude et comme mesure des symptômes psychiatriques à travers plusieurs domaines.

Pré-dépistage Les parents/tuteurs qui s'informent sur la participation de leur enfant à cette étude et qui donnent l'autorisation explicite d'être contactés pour la recherche seront contactés par un membre du personnel de l'étude pour être dépistés par téléphone pour les critères d'inclusion et d'exclusion. Si un enfant peut être éligible, des informations de contact détaillées seront collectées. Si un parent/tuteur donne son consentement et que son enfant donne son assentiment pour participer lors de la visite de dépistage/de base suivante, les informations concernant les antécédents médicaux, de santé et psychiatriques de l'enfant collectées lors de l'appel téléphonique seront stockées en toute sécurité avec les autres données collectées pendant la participation à l'étude. Si l'enfant ne s'inscrit pas dans l'étude pour quelque raison que ce soit, ces informations seront anonymisées.

Les sujets potentiels qui répondent aux critères d'éligibilité lors de l'appel téléphonique seront invités à compléter le CBCL électroniquement via RedCap. Le coordinateur de l'étude enverra au parent/tuteur un lien pour compléter le CBCL électroniquement par e-mail crypté, sauf si le parent/tuteur a explicitement demandé à recevoir la correspondance par e-mail sans cryptage. Les liens seront uniques au sujet, empêchant les sujets et leur parent/tuteur d'accéder à toute autre donnée stockée sur la base de données protégée par mot de passe. Ce lien dirigera le parent/tuteur vers une page avec une déclaration de consentement écrite concernant cette partie de la recherche. On demandera ensuite au parent/tuteur d'indiquer son accord pour continuer avec le CBCL en cliquant sur le bouton approprié, fournissant un consentement électronique pour participer au questionnaire en ligne. Si le parent accepte de compléter le CBCL, il sera dirigé vers le questionnaire en ligne.

Le CBCL devrait prendre environ 20 minutes à compléter. Si le sujet potentiel répond aux critères d'éligibilité basés sur les scores du CBCL, le coordinateur contactera le parent/tuteur pour programmer une visite de dépistage/de base virtuelle avec un clinicien de l'étude. Si le parent/tuteur donne son consentement et que son enfant donne son assentiment pour participer lors de la visite de dépistage/de base suivante, les réponses du parent/tuteur au questionnaire CBCL en ligne complété pendant le pré-dépistage seront stockées en toute sécurité avec les autres données collectées pendant la participation à l'étude. Si l'enfant ne s'inscrit pas dans l'étude pour quelque raison que ce soit, ces informations seront anonymisées.

Visite de Base

Après la signature du formulaire de consentement/d'assentiment, les investigateurs feront ce qui suit :

Faire compléter par le parent/tuteur des questionnaires via REDCap avant la visite (le coordinateur de l'étude enverra le lien à l'avance) concernant :

• Médicaments actuels
• Détails démographiques
• Échelle d'évaluation de la manie de Young par les parents (P-YMRS)
• Questionnaire d'échelle de réactivité sociale (SRS) (ED seulement)
• Échelle d'évaluation de la dépression infantile complétée par les parents (CDRS) (ED seulement)
• Échelle modifiée d'agression ouverte (MOAS) (ED seulement)
• Formulaire de sécurité métallique pour IRM du MIT

Un clinicien de l'étude examinera ces informations et rencontrera le parent/tuteur et l'enfant lors d'une visite virtuelle sur Zoom. Lors de cette visite, le clinicien :

• Revisera les médicaments actuels (ED seulement)
• Complétera l'échelle d'évaluation de la sévérité du suicide de Columbia (C-SSRS) évaluant la suicidalité et les comportements d'automutilation passés et actuels
• Enregistrera les scores de sévérité de base de l'impression clinique globale (scores de sévérité) pour la manie, la dépression et le trouble bipolaire global (ED seulement)
• Complétera l'échelle d'évaluation de la manie de Young (YMRS) pour évaluer les symptômes maniaques

Toutes les évaluations et échelles seront complétées via REDCap.

Le coordinateur de l'étude complétera également un appel téléphonique avec les sujets ED et leur(s) parent(s)/tuteur le même jour que la télé-visite avec le clinicien de l'étude afin de compléter les procédures suivantes. On demandera aux parents/tuteurs de déclarer eux-mêmes la taille et le poids de leur enfant. Il sera noté que ces mesures ont été fournies par un rapport d'un parent/tuteur plutôt que par une mesure du personnel de l'étude.

Les investigateurs s'attendent à ce que la plupart des foyers aient des mesures pour le poids et la taille et demanderont ces informations lors de la première visite. Cependant, si ce n'est pas le cas, les investigateurs peuvent fournir des outils de mesure. Les procédures de sécurité appropriées seront revues avec les sujets et les parents, y compris l'utilisation du 911 pour les urgences et comment contacter le clinicien de l'étude ou le clinicien de garde 24h/24 et 7j/7. Les sujets qui mettent fin à leur participation à l'étude avant la fin de l'étude seront invités à compléter toutes les tâches prévues pour la visite finale de l'étude au moment de l'arrêt de l'étude.

Randomisation La randomisation à la NAC ou au placebo se produira une fois qu'un sujet est programmé pour une visite de base lorsque la pharmacie des essais cliniques recevra un nom de sujet que la pharmacie associera à un identifiant numérique. Les listes de randomisation stratifiées par sexe et âge seront générées par notre statisticien et utilisées par la pharmacie des essais cliniques du MGH. Les investigateurs ont une vaste expérience dans le maintien de l'aveugle, où les investigateurs font en sorte que notre pharmacie centrale des essais cliniques de l'hôpital général du Massachusetts serve comme la seule partie de la plus grande équipe d'essai qui est au courant de l'attribution au traitement actif ou au placebo pendant la participation à l'étude. La pharmacie des essais recevra les produits identifiés par le promoteur comme actif ou placebo, conditionnera ces produits avec des identifiants uniques, maintiendra le ratio placebo-actif, et maintiendra l'aveugle jusqu'à la fin de l'étude. Pour l'analyse finale, la base de données clinique officielle ne sera pas démasquée avant que l'examen médical/scientifique ait été complété, que les violateurs du protocole aient été identifiés (le cas échéant), et que la collecte des données ait été déclarée complète. Dans l'événement extrême où la sécurité du sujet serait compromise par le maintien de l'aveugle, par ex. un événement indésirable où le traitement dépend de savoir s'ils étaient sous médicament actif ou placebo, les investigateurs démasqueront le statut de l'agent d'étude du sujet, suivant les protocoles d'urgence en place dans notre département et institution.

Dosage Le traitement actif et le placebo de l'étude seront achetés auprès de BioAdvantex. Les sujets ED recevront des comprimés effervescents de NAC. Les sujets recevront 1800mg (2 comprimés de 900mg) de NAC quotidiennement ou un placebo correspondant. Ce dosage a été sélectionné sur la base d'essais ouverts antérieurs réussis de la NAC chez les jeunes (Wozniak, DiSalvo et al. 2022). L'enfant prendra le médicament d'étude (ou placebo) en buvant un comprimé dissous dans un liquide, soit deux fois par jour, soit une fois par jour selon la préférence personnelle, pendant toute la durée de l'étude.

Distribution à Distance du Médicament d'Étude Le médicament d'étude sera expédié par BioAdvantex à la pharmacie des essais cliniques du MGH (CTP) où il sera stocké et distribué. Les listes de randomisation stratifiées par sexe et âge seront générées par notre statisticien et utilisées par la pharmacie des essais cliniques du MGH. Le personnel de l'étude récupérera le médicament d'étude assigné à chaque participant auprès de la CTP du MGH, restant aveugle à savoir s'il s'agit d'un produit actif ou placebo, et l'enverra via un service de courrier par messagerie directement à l'adresse du domicile du participant, seulement si les participants résident dans l'état du Massachusetts. Le personnel sera formé pour suivre toutes les lignes directrices élaborées par la CTP du MGH et la Drug Enforcement Agency dans ce processus. Le médicament d'étude sera commandé et expédié après la visite d'étude de base, avec une quantité suffisante pour couvrir la participation pour les 8 semaines. Une semaine supplémentaire de traitement d'étude sera envoyée pour couvrir tout temps entre la fin de la semaine 8 et la programmation de l'IRM finale. Les patients resteront sous le médicament d'étude jusqu'à la visite de suivi après l'IRM EP et donc un excédent est fourni pour les amener jusqu'à cette visite. Un membre du personnel de l'étude contactera le participant avec la date et l'heure estimées de la livraison de l'ordonnance ainsi que le numéro de suivi pour assurer une récupération appropriée.

Aucun médicament d'étude ne sera expédié aux participants en dehors de l'état du Massachusetts. Les participants résidant en dehors de l'état du Massachusetts récupéreront le médicament d'étude au MGH.

Un contact étroit par l'équipe d'étude avec les participants pour surveiller la prise de médicaments se poursuivra tout au long de l'étude. Les individus recevront des instructions claires pour adhérer au calendrier de dosage convenu entre les visites d'étude, doivent garder l'agent d'étude dans un endroit sûr où d'autres ne le prendraient pas par erreur, ne doivent pas détourner d'agent d'étude, et doivent retourner le médicament d'étude aux investigateurs à la fin de l'étude. Selon la procédure de recherche standard, le clinicien de l'étude enregistrera la conformité médicamenteuse rapportée dans la note RedCap applicable.

Après la fin de la participation à l'étude, le participant enverra le médicament d'étude restant au coordinateur de l'étude. Les participants recevront du matériel d'expédition FedEx pour retourner tout médicament d'étude restant. Le coordinateur de l'étude effectuera un comptage approfondi des comprimés à ce moment-là et conservera le médicament d'étude jusqu'à ce qu'il puisse être retourné au MGH et éliminé selon la politique de destruction de la CTP du MGH.

Médicaments Concomitants Un historique détaillé des traitements passés et présents sera pris dans le cadre de l'évaluation initiale. Prendre la NAC avec d'autres médicaments ou suppléments peut changer la façon dont le(s) traitement(s) d'étude ou d'autres médicaments ou suppléments fonctionnent. Les cliniciens de l'étude surveilleront les médicaments concomitants et leurs interactions potentielles avec le(s) traitement(s) d'étude ou leur impact sur nos mesures de résultat.

Les patients qui répondent partiellement au médicament psychotrope actuel mais continuent d'avoir des symptômes de dysrégulation émotionnelle, de manie ou de dépression seront autorisés à continuer leur régime actuel, à condition que le régime du patient reste le même tout au long de l'étude. Les patients traités avec ces médicaments doivent être sous une dose stable pendant au moins deux semaines avant l'entrée dans l'étude. Aucun nouveau médicament (sauf l'utilisation du benzodiazépine lorazépam listé ci-dessous) ou modifications du régime actuel ne peuvent être initiés pendant toute la durée de la participation à l'étude.

L'utilisation du benzodiazépine lorazépam est autorisée pendant l'étude. Les patients ne peuvent pas dépasser une dose de 2mg de lorazépam par jour et le lorazépam est autorisé pour un maximum de 3 jours pendant l'étude. Tout besoin plus important de lorazépam sera considéré comme une preuve de mauvaise réponse au traitement et un motif d'exclusion de l'étude.

Les traitements non pharmacologiques tels que la thérapie individuelle, familiale ou de groupe seront autorisés s'ils étaient en place avant que le patient ne rejoigne l'étude. Le régime de thérapie du patient doit rester le même tout au long de l'étude. Aucun nouveau traitement non pharmacologique ne peut être initié après le début de la participation à l'étude.

Visites de Scans Pré- et Post-Traitement Les scans IRM seront effectués au centre d'imagerie A.A. Martinos du MIT (43 Vassar Street, Cambridge, MA 02139). Tous les participants (enfants avec et sans dysrégulation émotionnelle) effectueront deux visites de scan. La première visite de scan, ou la visite de scan pré-traitement, aura lieu +/- 2 jours de la visite de dépistage/de base. La deuxième visite, ou la visite de scan post-traitement, aura lieu pendant la semaine 8 alors que le sujet prend encore le traitement. Cela aura lieu dans les 5 jours ouvrables après la fin de la semaine 8. Si un participant met fin à l'étude pour quelque raison que ce soit après la semaine 2 et avant la semaine 8, le scan post-traitement peut être effectué avant la fin de l'essai complet. Si un participant arrête de prendre la NAC avant le scan final, pas plus d'un écart de 48 heures entre la dernière dose de NAC et le scan ne se produira.

Visites Hebdomadaires (Semaines 1 à 8) - groupe ED seulement Les sujets ED recevront le traitement d'étude comme indiqué par un calendrier d'ECR en double aveugle contrôlé par placebo.

Les visites d'étude auront lieu à des intervalles de 14 jours mais ont une fenêtre de visite de +/- 2 jours pour faciliter la programmation. Toutes les visites auront lieu via une plateforme de télépsychiatrie en visite virtuelle.

Les semaines où il n'y a pas de visite d'étude programmée avec le clinicien, le personnel de l'étude appellera pour enregistrer la conformité et la tolérance au médicament, informer et programmer une visite chez le clinicien pour traiter les préoccupations.

Chaque semaine, en plus de la télé-visite ou de l'appel de contrôle, les parents répondront dans REDCap via un lien e-mail pour :

• Indiquer l'adhésion au traitement d'étude et le nombre et les heures de doses manquées
• Lister les nouveaux médicaments ou traitements concomitants
• Compléter les échelles complétées par les parents concernant les symptômes de dysrégulation émotionnelle, de manie et de dépression (P-YMRS, CDRS et MOAS)

Toutes les deux semaines, pendant la télé-visite, le clinicien de l'étude :

• Complétera l'échelle d'évaluation de la sévérité du suicide de Columbia (C-SSRS)
• Posera aux parents/tuteurs d'autres questions sur les symptômes de dysrégulation émotionnelle de leur enfant en complétant les échelles d'impression clinique globale (sévérité et amélioration) pour la manie, la dépression et le trouble bipolaire global
• Enregistrera tout effet secondaire ou événement indésirable
• Revisera et confirmera les nouveaux médicaments ou traitements concomitants enregistrés par les parents
• Revisera et confirmera l'adhésion aux traitements d'étude enregistrée par les parents en enregistrant le nombre de doses manquées

À la semaine 8 (ou finale) de la visite d'étude, le lien e-mail envoyé aux parents les fera également :

• Lister le poids actuel
• Compléter le questionnaire SRS
• Compléter le questionnaire CBCL

Arrêt de l'Étude Les sujets peuvent abandonner à tout moment en raison de la préférence du patient, de la décision du médecin, du besoin d'hospitalisation psychiatrique, ou d'une mauvaise réponse au traitement. Une mauvaise réponse au traitement sera mesurée par un score CGI-bipolaire qui est de 2 points plus élevé (plus sévère) que la base pendant 2 semaines consécutives ou un score P-YMRS qui est 30% plus élevé que la base pendant 2 semaines consécutives seulement si le P-YMRS est dans une plage cliniquement significative de >15, ce qui peut conduire à l'exclusion de l'étude comme déterminé par le clinicien. La suicidalité initiale et émergente sera évaluée chaque semaine par l'administration de l'échelle d'évaluation de la sévérité du suicide de Columbia (C-SSRS). Les sujets obtenant un score de 4 ou plus seront exclus de l'étude. Si une suicidalité émergente devait survenir au cours de l'étude, le clinicien superviseur évaluera alors directement le niveau de risque et prendra l'action appropriée (y compris contacter les prestataires de traitement, travailler sur un plan de sécurité, organiser une évaluation d'urgence via un service d'urgence, appeler le 911, etc.) Le clinicien documentera les actions prises, et cela sera noté dans le dossier du participant. De plus, l'exclusion de l'étude se produira à la discrétion du clinicien pour l'aggravation de l'évolution clinique, la non-conformité au traitement, ou l'incapacité à tolérer le traitement d'étude.

Les sujets qui ne respectent pas les rendez-vous d'étude ou sont non conformes (moins de 70% de conformité pendant deux semaines ou plus) peuvent être exclus de l'étude.

Si un sujet devient enceinte ou est trouvé abusant de substances pendant l'étude, il ou elle sera interrompu(e) de l'étude et recevra une référence pour un traitement local.

Si un sujet souhaite que nous transmettions ses antécédents cliniques à son médecin de soins primaires, ou à un nouveau clinicien, les investigateurs transmettront toute information pertinente si une autorisation de divulgation d'information signée appropriée est fournie. Si un sujet qui vient de la clinique de l'investigateur abandonne l'étude, il ou elle retournera chez son médecin traitant.