頭頸部局所進行性扁平上皮癌に対するランダム化第II相臨床試験

適格基準：

• 新たに診断され、病理学的に証明され、未治療で未切除の局所進行性頭頸部扁平上皮癌
• 喉頭、下咽頭、口腔、またはp16陰性中咽頭のT3-T4 [N0-N3]期または任意のN2a-3 [T1-T4]期（AJCC第8版病期分類）
• p16陽性中咽頭のT4期またはN3期（AJCC第8版病期分類）
• 患者は測定可能な病変を有すること。少なくとも1つの病変が、少なくとも1次元において正確に測定可能であること（非リンパ節病変の最長径、リンパ節病変の短径を記録）。従来法で≥20mm、またはスパイラルCTスキャン、MRI、臨床検査によるキャリパーで≥10mm。 RECIST 1.1基準
• 頭頸部癌に対する既往の放射線療法または化学療法がないこと。
• 登録8週間以内に頭頸部癌の完全外科的切除を受けていないこと（ただし、残存リンパ節疾患を伴う個々のリンパ節の切除を含むリンパ節生検、または残存測定可能疾患を伴う腫瘍の外科的生検/切除は許容される。）
• 原発性中咽頭扁平上皮癌と診断された場合、登録前にp16発現の免疫組織化学によりHPV状態を評価すること。 HPV ISHまたはHPV PCRによる確認的HPV評価も完了すべきであるが、登録には必須ではない。
• 患者は少なくとも18歳以上であること。 18歳未満の患者におけるCemiplimabとFianlimab併用の投与量や有害事象データが現在入手できないため、小児は本研究から除外される。
• ECOGパフォーマンスステータス0-1
• 患者は以下の定義に従う適切な臓器機能と骨髄機能を有すること。
• 白血球数≥3,000/μL
• 絶対好中球数≥1,500/μL
• 血小板数≥100,000/μL
• ヘモグロビン≥9.0 g/dL
• 総ビリルビンが施設基準正常範囲内
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5×施設基準上限
• アルブミン＞2.9 g/dL
• クレアチニンクリアランス＞45 mL/min、治療開始2週間前以内に正常（なお、登録または投与のためのCrCl計算には標準的なCockcroft and Gault式を使用すること）。
• 慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の証拠がある患者は、適応があれば抑制療法下でHBVウイルス量が検出限界以下であること。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある患者は、治療され治癒していること。 現在治療中のHCV感染患者は、HCVウイルス量が検出限界以下であれば適格である。
• 既往または併存悪性腫瘍があり、その自然経過または治療が試験レジメンの安全性または有効性評価に干渉する可能性がない患者は本試験に適格である。
• 心疾患の既知の病歴または現在の症状、または心毒性薬剤による治療歴がある患者は、ニューヨーク心臓協会機能分類を用いた心機能の臨床的リスク評価を受けるべきである。 本試験に適格となるためには、患者はクラス2B以上であるべきである。
• 妊娠可能な女性（WOCBP）は、研究薬開始24時間以内に血清または尿妊娠検査（最小感度25 IU/Lまたは同等のHCG単位）で陰性でなければならない。

WOCBPは、初潮から閉経まで妊娠可能な女性と定義されるが、永久的に不妊の場合は除く。 永久的な不妊化方法には、子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術が含まれる。

閉経状態は、他の医学的原因なく12ヶ月間月経がないことと定義される。 ホルモン避妊またはホルモン補充療法を使用していない女性において、閉経期範囲の高いFSH値は閉経状態を確認するために使用され得る。 ただし、12ヶ月の無月経がない場合、単一のFSH測定では閉経状態の発生を判断するには不十分である。 上記の定義はCTFGガイダンスに基づく。 子宮摘出術または卵管結紮術の記録がある女性には妊娠検査と避妊は不要である。

• 女性は授乳中であってはならない。
• WOCBPは、研究薬治療期間中および化学放射線療法終了後またはcemiplimabまたはfianlimab最終投与後6ヶ月のうち遅い方まで、避妊方法の指示に従うことに同意しなければならない。 研究中に女性患者または男性患者の女性パートナーが妊娠した場合は、研究担当者に報告すること。 女性が研究薬服用中に妊娠した場合、治療を中止し、妊娠の転帰まで経過観察すること。
• WOCBPは、試験全体および最終治療後6ヶ月まで、生殖補助医療の目的での卵子（卵母細胞）提供を行わないことに同意しなければならない。
• 妊娠可能な女性と性交渉のある男性は、研究薬治療期間中およびcemiplimabまたはfianlimab最終投与後6ヶ月のうち遅い方まで、避妊方法の指示に従うことに同意しなければならない。 パートナーが精管切除を受けている場合または研究参加者が精管切除を受けている場合は、手術の成功について医学的評価を受けていること。
• すべての男性は、試験期間中および最終治療投与後6ヶ月間、精子提供を行わないことに同意しなければならない。
• 患者は、研究参加前に研究特有のインフォームドコンセント文書に署名しなければならない。 患者は書面によるインフォームドコンセント文書を理解し署名する意思と能力を有すること。

除外基準：

• 遠隔転移性疾患（M1疾患）の明確な証明。
• 原発部位が同定できない。
• 他の研究薬を投与されている患者。
• 切開/切除生検または気道閉塞性腫瘍の減量術などの臓器温存手術以外の既往外科的治療。 前述の通り、登録には残存測定可能な腫瘍が必要である。
• 過去8週間以内の既往全身的抗癌治療。
• 研究第1日の4週間以内に抗癌モノクローナル抗体（mAb）の投与歴がある、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（すなわち、≤グレード1またはベースライン）患者。
• 進行中または積極的治療を要する既知の追加悪性腫瘍を有する。 例外には、根治的治療を受けた皮膚基底細胞癌または皮膚扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌、または積極的治療なしでその後3年間の余命に影響を与える可能性が低い腫瘍が含まれる。 患者は、治療を完了し≥3年間疾患がない場合、「現在活動性」悪性腫瘍を有するとみなされない。
• 患者の治療耐性または生存を制限する活動性医学的疾患。 これには以下が含まれるがこれらに限定されない：進行中または活動性感染症、免疫不全、症状のあるうっ血性心不全、肺機能障害、心筋症、不安定狭心症、不整脈、またはコンプライアンスを制限する精神疾患/社会的状況。 臨床的に安定および/または慢性的に管理され、無症状および/またはプロトコル上の治療に影響を与えないと予想される医学的疾患を有する患者は依然として適格である（適格性確認のためPIによるレビューが必要な条件）。
• 感染症または免疫不全に関連する除外
• 試験薬初回投与2週間以内に全身的抗菌薬治療を要する重大な（CTCAEグレード≥2）局所または全身感染症（例、蜂窩織炎、肺炎、敗血症）の病歴または現在の証拠。
• 治療を要する活動性感染症。
• 免疫抑制剤による全身治療を要した自己免疫疾患の進行中または最近（2年以内）の証拠。 以下は非除外とする：白斑、寛解した小児期喘息、ホルモン補充のみを要する残存甲状腺機能低下症、全身治療を要しない乾癬。 補充療法（例、レボチロキシン、インスリン、副腎または下垂体機能不全のための生理的コルチコステロイド用量など）は全身治療の形態とはみなされない。
• HIV、HBV、またはHCV感染の制御不能な感染症；または慢性感染症に関連する、または引き起こす免疫不全の診断。
• 制御されたHIV感染（検出限界以下のウイルス量および350以上のCD4数、自然経過または安定した抗ウイルスレジメンによる）を有する既知のHIV患者は許容される。 制御されたHIV感染患者については、現地基準に従いモニタリングが実施される。
• 制御されたB型肝炎感染（血清B型肝炎ウイルスDNA PCRが検出限界以下かつB型肝炎に対する抗ウイルス療法を受けている）を有する既知のB型肝炎（HepBsAg陽性）患者は許容される。 制御された感染症患者は、現地基準に従いHBV DNAの定期的モニタリングを受け、研究薬最終投与後少なくとも6ヶ月間抗ウイルス療法を継続しなければならない。
• 制御されたC型肝炎感染（自然経過または成功した既往抗HCV治療による反応でPCRによるHCV RNAが検出限界以下）を有する既知のC型肝炎ウイルス抗体陽性（HCV抗体陽性）患者は許容される。
• HIVまたは肝炎患者は、試験参加開始前および参加期間中を通じて定期的に、この疾患を管理する適格な専門家（例、感染症または肝臓専門医）によるレビューを受けること。
• 免疫不全の診断、または試験治療初回投与7日以内に生理的用量を超える全身的ステロイド療法または他の形態の免疫抑制療法を受けていること。 生理的補充用量はプレドニゾン10mg/日または同等量まで許容される。 自己免疫疾患の治療でなければ、吸入または局所ステロイドは許容される。
• 活動性結核（結核菌感染）の既知の病歴。
• 非感染性肺炎の既知の病歴、または活動性の証拠。
• 心臓状態に関連する除外：
• 心筋炎の病歴のある参加者。
• ベースラインでTnTまたはトロポニンI TnI＞施設基準上限の2倍。
• TnTまたはTnIレベルが＞1～2倍上限の患者は、24時間以内の再検査レベルが≤1倍上限であれば許容される。 TnTまたはTnIレベルが24時間以内に＞1～2倍上限の場合、被験者は心臓評価を受け、患者の最善の利益に基づく医学的判断により研究者が治療を検討し得る。
• 試験結果を混乱させる可能性がある、試験全期間にわたる被験者の参加を妨げる、または治療担当研究者の意見において被験者の参加が最善の利益にかなわない、状態、療法、または検査異常の病歴または現在の証拠を有する。
• 試験の要件への協力を妨げる既知の精神疾患または物質乱用障害を有する。
• cemiplimab、fianlimab、または本プロトコルで使用される他の薬剤と化学的または生物学的組成が類似する化合物に対するアレルギー反応の病歴。
• 妊娠中の女性は、fianlimab（REGN3767）の男性および女性の生殖器への影響が未知であるため本研究から除外される。 Cemiplimab単独またはFianlimab併用による母親治療に伴う看護児への有害事象の未知だが潜在的なリスクがあるため、母親がCemiplimab単独またはFianlimab併用で治療される場合、授乳は中止すべきである。 これらの潜在的なリスクは、本研究で使用される他の薬剤にも適用され得る。
• 初期投与/初回治療開始前、研究中、最終投与後少なくとも6ヶ月間、高度に効果的な避妊を実践する意思のない妊娠可能な女性（WOCBP）*。 高度に効果的な避妊手段には以下が含まれる：
• スクリーニング2周期以上前に開始された排卵抑制に関連する併用（エストロゲンおよびプロゲスチン含有）ホルモン避妊（経口、膣内、経皮）またはプロゲスチンのみのホルモン避妊（経口、注射、埋込）の安定した使用；
• 子宮内避妊器具；子宮内ホルモン放出システム。
• 両側卵管閉塞/結紮。
• 精管切除を受けたパートナー（ただし、男性精管切除パートナーがWOCBP研究参加者の唯一の性的パートナーであり、精管切除パートナーが手術の成功について医学的評価を受けていること）；および/または
• 性的禁欲†、‡。

WOCBPには妊娠検査と避妊が必要である。

閉経後または永久的に不妊の女性には妊娠検査と避妊は不要である。

*WOCBPは、初潮から閉経まで妊娠可能な女性と定義されるが、永久的に不妊の場合は除く。 永久的な不妊化方法には、子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術が含まれる。

閉経状態は、他の医学的原因なく12ヶ月間月経がないことと定義される。 ホルモン避妊またはホルモン補充療法を使用していない女性において、閉経期範囲の高いFSH値は閉経状態を確認するために使用され得る。 ただし、12ヶ月の無月経がない場合、単一のFSH測定では閉経状態の発生を判断するには不十分である。 上記の定義はCTFGガイダンスに基づく。

†性的禁欲は、研究薬に関連するリスク期間全体を通じて異性間性交を控えると定義された場合にのみ、高度に効果的な方法とみなされる。 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間および被験者の好ましい通常の生活様式に関連して評価される必要がある。

‡周期的禁欲（カレンダー法、症状温熱法、排卵後法）、性交中断法、殺精子剤のみ、および授乳期無月経法は許容される避妊方法ではない。 女性用コンドームと男性用コンドームは併用すべきでない。

• 研究治療計画開始30日以内に生ワクチン接種を受けている。

増殖能を有する生ワクチンまたは弱毒生ワクチン。 患者が研究薬開始前にCOVID-19ワクチン接種を受ける意向がある場合、COVID-19ワクチン接種後少なくとも1週間、研究参加を遅らせるべきである。 治療期間中は、患者が研究薬の定常投与を受け忍容するまでCOVID-19ワクチン接種を遅らせることが推奨される。 ワクチン投与は、研究薬投与の48時間前後以内であってはならない。