Randomizowane badanie kliniczne II fazy dotyczące miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi

Kryteria włączenia:

• Nowo rozpoznany, patologicznie potwierdzony, nienapromieniany, nieresekcyjny LA-HNSCC
• Stopień zaawansowania T3-T4 [N0-N3] lub dowolny N2a-3 [T1-T4] krtani, gardła dolnego, jamy ustnej lub p16(-) gardła środkowego (staging według 8. wydania AJCC)
• Stopień zaawansowania T4 lub N3 p16(+) gardła środkowego (staging według 8. wydania AJCC)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zapisania dla zmian nienodalnych i krótka oś dla zmian węzłowych) jako ≥20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub jako ≥10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej, MRI lub suwmiarki podczas badania klinicznego. Kryteria RECIST 1.1
• Brak wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii z powodu raka głowy i szyi.
• Brak całkowitej resekcji chirurgicznej z powodu raka głowy i szyi w ciągu 8 tygodni od włączenia do badania (dopuszczalna jest biopsja węzła chłonnego, w tym wycięcie pojedynczego węzła z obecnością resztkowej choroby węzłowej lub chirurgiczna biopsja/wycięcie guza z resztkową mierzalną chorobą).
• Jeśli rozpoznano pierwotnego płaskonabłonkowego raka gardła środkowego, status HPV musi być oceniony metodą immunohistochemiczną pod kątem ekspresji p16 przed włączeniem do badania. Potwierdzająca ocena HPV za pomocą HPV ISH lub HPV PCR również powinna zostać przeprowadzona, jednak nie jest to wymagane do włączenia do badania.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat. Ponieważ obecnie nie ma danych dotyczących dawkowania lub zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania Cemiplimabu w skojarzeniu z Fianlimabem u pacjentów <18 lat, dzieci są wykluczone z tego badania.
• Stan sprawności ECOG 0-1
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego, zgodnie z poniższą definicją.
• Leukocyty ≥3 000/mcL
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥1 500/mcL
• Płytki krwi ≥100 000/mcL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Całkowita bilirubina w granicach normy instytucjonalnej
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × górna granica normy instytucjonalnej
• Albumina >2,9 g/dL
• Kreatynina Klirens kreatyniny >45 mL/min, prawidłowy w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia (Należy zauważyć, że do obliczenia klirensu kreatyniny w celu włączenia do badania lub dawkowania należy użyć standardowego wzoru Cockcrofta i Gaulta).
• U pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci z wywiadem zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą być leczeni i wyleczeni. U pacjentów z zakażeniem HCV, którzy są obecnie leczeni, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem, którego naturalny przebieg lub leczenie nie ma potencjału do zakłócania oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu, kwalifikują się do tego badania.
• Pacjenci ze znanym wywiadem lub obecnymi objawami choroby serca lub wywiadem leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni mieć kliniczną ocenę ryzyka czynności serca przy użyciu Klasyfikacji Funkcjonalnej Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub lepszej.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania leku badawczego.

WOCBP definiuje się jako kobiety płodne od menarche do momentu przejścia w stan pomenopauzalny, chyba że są trwale sterylne. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronną owariektomię.

Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysoki poziom FSH w zakresie pomenopauzalnym może być użyty do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet nie stosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Jednakże, przy braku 12-miesięcznego braku miesiączki, pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający do określenia wystąpienia stanu pomenopauzalnego. Powyższe definicje są zgodne z wytycznymi CTFG. Testy ciążowe i antykoncepcja nie są wymagane u kobiet z udokumentowaną histerektomią lub podwiązaniem jajowodów.

• Kobiety nie mogą karmić piersią.
• WOCBP muszą zgodzić się na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez czas trwania leczenia lekiem(ami) badawczym(i) plus 6 miesięcy po zakończeniu chemioradioterapii lub otrzymaniu ostatniej dawki cemiplimabu lub fianlimabu, w zależności od tego, co nastąpi później. Ciąża występująca u pacjentki lub partnerki pacjenta płci męskiej podczas badania musi zostać zgłoszona badaczom badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leków badawczych, leczenie powinno zostać przerwane, a ciąża powinna być obserwowana do jej zakończenia.
• WOCBP muszą zgodzić się nie oddawać komórek jajowych (jajeczek, oocytów) do celów wspomaganego rozrodu przez cały okres trwania badania i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez czas trwania leczenia lekiem(ami) badawczym(i) plus 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki cemiplimabu lub fianlimabu, w zależności od tego, co nastąpi później. Partner poddany wazektomii lub uczestnik badania poddany wazektomii musiał otrzymać ocenę medyczną powodzenia zabiegu.
• Wszyscy mężczyźni muszą zgodzić się nie oddawać nasienia podczas badania i przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki leczenia
• Pacjenci muszą podpisać formularz świadomej zgody specyficzny dla badania przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni mieć zdolność rozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Bezwzględne wykazanie odległej choroby przerzutowej (choroba M1).
• Nieokreślone miejsce pierwotne.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne środki badawcze.
• Wcześniejsza terapia chirurgiczna inna niż biopsja nacięciowa/wycięciowa lub procedury oszczędzające narządy, takie jak odbarczenie guzów zagrażających drożności dróg oddechowych. Do włączenia wymagana jest resztkowa mierzalna masa guza, jak omówiono powyżej.
• Wcześniejsze systemowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu ostatnich 8 tygodni.
• Otrzymał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub nie wyzdrowiał (tj. ≤ stopień 1 lub na poziomie wyjściowym) z powodu zdarzeń niepożądanych spowodowanych środkami podanymi więcej niż 4 tygodnie wcześniej.
• Ma znany dodatkowy nowotwór, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują podstawnokomórkowego raka skóry lub płaskonabłonkowego raka skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię, lub raka szyjki macicy in situ lub jakichkolwiek guzów, które nie będą prawdopodobnie wpływać na oczekiwaną długość życia w ciągu kolejnych 3 lat bez aktywnego leczenia. Pacjenci nie są uważani za mających "obecnie aktywny" nowotwór, jeśli ukończyli terapię i są wolni od choroby przez ≥3 lata.
• Aktywna choroba(y) medyczna(e), która(e) upośledziłaby tolerancję pacjenta na terapię lub ograniczyła przeżycie. Obejmuje to, ale nie ogranicza się do: trwającej lub aktywnej infekcji, niedoboru odporności, objawowej zastoinowej niewydolności serca, dysfunkcji płuc, kardiomiopatii, niestabilnej dławicy piersiowej, arytmii serca lub choroby psychicznej/sytuacji społecznych, które ograniczyłyby zgodność. Pacjenci z klinicznie stabilnymi i/lub przewlekle kontrolowanymi chorobami medycznymi, które nie są objawowe i/lub nie oczekuje się, że wpłyną na leczenie zgodnie z protokołem, nadal kwalifikują się (warunki do przejrzenia przez głównego badacza w celu potwierdzenia kwalifikowalności).
• Wykluczenia związane z infekcją lub niedoborem odporności
• Wywiad lub obecne objawy znaczącej (CTCAE stopień ≥2) infekcji miejscowej lub układowej (np. zapalenie tkanki łącznej, zapalenie płuc, posocznica) wymagającej leczenia ogólnoustrojowymi antybiotykami w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia.
• Trwające lub niedawne (w ciągu 2 lat) objawy choroby autoimmunologicznej, która wymagała ogólnoustrojowego leczenia środkami immunosupresyjnymi. Następujące nie są wykluczające: bielactwo, astma dziecięca, która ustąpiła, resztkowa niedoczynność tarczycy wymagająca tylko substytucji hormonalnej, łuszczyca nie wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Terapia zastępcza, np. lewotyroksyna, insulina lub fizjologiczne dawki kortykosteroidów na niedoczynność nadnerczy lub przysadki itp. nie są uważane za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Niekontrolowane zakażenie HIV, HBV lub HCV; lub rozpoznanie niedoboru odporności, który jest związany z przewlekłą infekcją lub ją powoduje.
• Dopuszcza się pacjentów ze znanym HIV, którzy mają kontrolowane zakażenie (niewykrywalne miano wirusa i liczba CD4 powyżej 350, spontanicznie lub na stabilnym schemacie leczenia przeciwwirusowego). U pacjentów z kontrolowanym zakażeniem HIV monitorowanie będzie przeprowadzane zgodnie z lokalnymi standardami.
• Dopuszcza się pacjentów ze znanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HepBsAg+), którzy mają kontrolowane zakażenie (DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy metodą PCR poniżej granicy wykrywalności ORAZ otrzymują terapię przeciwwirusową na WZW B). Pacjenci z kontrolowanymi zakażeniami muszą przechodzić okresowe monitorowanie DNA HBV zgodnie z lokalnymi standardami i muszą pozostawać na terapii przeciwwirusowej przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
• Dopuszcza się pacjentów, u których stwierdzono przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab+), którzy mają kontrolowane zakażenie (niewykrywalne RNA HCV metodą PCR, spontanicznie lub w odpowiedzi na udany wcześniejszy cykl leczenia przeciw HCV).
• Pacjenci z HIV lub zapaleniem wątroby muszą zostać przejrzani przez wykwalifikowanego specjalistę (np. chorób zakaźnych lub hepatologa) prowadzącego tę chorobę przed rozpoczęciem i regularnie przez cały okres ich udziału w badaniu
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii steroidowej przekraczającej dawkę fizjologiczną lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego. Dopuszczalne są fizjologiczne dawki zastępcze do i włącznie z 10 mg prednizonu/dzień lub równoważnik. Sterydy wziewne lub miejscowe są dozwolone, jeśli nie są stosowane w leczeniu choroby autoimmunologicznej.
• Znany wywiad czynnej gruźlicy (zakażenie prątkiem gruźlicy).
• Znany wywiad lub jakiekolwiek objawy aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
• Wykluczenia związane z chorobami serca:
• Uczestnicy z wywiadem zapalenia mięśnia sercowego.
• TnT lub troponina I TnI >2x górna granica normy instytucjonalnej na początku badania.
• Pacjenci z poziomami TnT lub TnI między >1 a 2x górna granica normy są dopuszczeni, jeśli powtórne poziomy w ciągu 24 godzin są ≤1x górna granica normy. Jeśli poziomy TnT lub TnI są >1 do 2x górna granica normy w ciągu 24 godzin, badany może przejść ocenę kardiologiczną i zostać rozważony do leczenia przez badacza na podstawie oceny medycznej w najlepszym interesie pacjenta
• Ma wywiad lub obecne objawy jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnej, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział badanej osoby przez cały czas trwania badania lub nie są w najlepszym interesie badanej osoby, według opinii leczącego badacza.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywania substancji, które zakłócałyby współpracę z wymaganiami badania.
• Wywiad reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do cemiplimabu, fianlimabu lub jakiegokolwiek innego leku używanego w tym protokole.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ fianlimabu (REGN3767) na narządy rozrodcze u mężczyzn i kobiet jest nieznany. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych u karmionych piersią niemowląt wtórnie do leczenia matki Cemiplimabem z lub bez Fianlimabu, karmienie piersią powinno zostać przerwane, jeśli matka jest leczona Cemiplimabem z lub bez Fianlimabu. Te potencjalne ryzyka mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP)*, które nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji przed pierwszą dawką/rozpoczęciem pierwszego leczenia, podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce. Wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne obejmują:
• Stabilne stosowanie złożonej hormonalnej antykoncepcji (zawierającej estrogen i progestagen) (doustnej, dopochwowej, przezskórnej) lub hormonalnej antykoncepcji zawierającej tylko progestagen (doustnej, iniekcyjnej, implantowanej) związanej z hamowaniem owulacji rozpoczętej 2 lub więcej cykli miesiączkowych przed badaniem przesiewowym;
• Wkładka wewnątrzmaciczna; system wewnątrzmaciczny uwalniający hormony.
• Obustronna okluzja/podwiązanie jajowodów.
• Partner poddany wazektomii (pod warunkiem, że męski partner poddany wazektomii jest jedynym partnerem seksualnym uczestniczki badania WOCBP i że partner poddany wazektomii otrzymał ocenę medyczną powodzenia zabiegu); i/lub
• Abstynencja seksualna†, ‡.

Testy ciążowe i antykoncepcja są wymagane dla WOCBP.

Testy ciążowe i antykoncepcja nie są wymagane dla kobiet, które są w stanie pomenopauzalnym lub trwale sterylne.

*WOCBP definiuje się jako kobiety płodne od menarche do momentu przejścia w stan pomenopauzalny, chyba że są trwale sterylne. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronną owariektomię.

Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysoki poziom FSH w zakresie pomenopauzalnym może być użyty do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet nie stosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Jednakże, przy braku 12-miesięcznego braku miesiączki, pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający do określenia wystąpienia stanu pomenopauzalnego. Powyższe definicje są zgodne z wytycznymi CTFG.

†Abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z lekami badawczymi. Niezawodność abstynencji seksualnej musi być oceniona w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia badanej osoby.

‡Okresowa abstynencja (kalendarzowa, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne), stosunek przerywany, same środki plemnikobójcze i LAM nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatywa żeńska i męska nie powinny być używane razem.

• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia terapii badawczej.

Żywa lub żywa atenuowana szczepionka o potencjale replikacyjnym. Jeśli pacjent zamierza otrzymać szczepionkę przeciw COVID-19 przed rozpoczęciem leku badawczego, udział w badaniu powinien zostać opóźniony o co najmniej 1 tydzień po jakimkolwiek szczepieniu przeciw COVID-19. W okresie leczenia zaleca się opóźnienie szczepienia przeciw COVID-19 do czasu, gdy pacjenci otrzymują i tolerują stałą dawkę leku badawczego. Dawka szczepionki nie powinna być podana mniej niż 48 godzin przed lub po podaniu leku badawczego.