En randomiserad fas II-studie av lokalt avancerat skivepitelcancer i huvud och hals

Inklusionskriterier:

• Nydiagnostiserad, patologiskt bekräftad, behandlingsnaiv ej resektabel LA-HNSCC
• Stadium T3-T4 [N0-N3] eller valfritt N2a-3 [T1-T4] struphuvud, hypofarynx, munhåla eller p16(-) oropharynx (AJCC 8:e upplagan)
• Stadium T4 eller N3 p16(+) oropharynx (AJCC 8:e upplagan)
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodala lesioner) som ≥20 mm med konventionella tekniker eller ≥10 mm med spiraltomografi, MRI eller klinisk mätning med tumstock. RECIST 1.1-kriterier
• Ingen tidigare strålbehandling eller cytostatika för huvud- och halssjukdom.
• Ingen fullständig kirurgisk resektion för huvud- och halssjukdom inom 8 veckor före inkludering (även om lymfknölsbiopsi inklusive exstirpation av en enskild nod med kvarvarande nodsjukdom, eller kirurgisk biopsi/excision av tumören med kvarvarande mätbar sjukdom är acceptabelt).
• Om en primär orofaryngeal skivepitelcancer diagnostiseras, måste HPV-status bedömas med immunohistokemi för p16-uttryck före inkludering. Bekräftande HPV-bedömning med HPV ISH eller HPV PCR bör också genomföras, men detta krävs inte för inkludering.
• Patienter måste vara minst 18 år gamla. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av Cemiplimab i kombination med Fianlimab hos patienter <18 år, exkluderas barn från denna studie.
• ECOG prestationsstatus 0-1
• Patienter måste ha adekvat organ- och benmärgsfunktion enligt nedan.
• Leukocyter ≥3 000/mcL
• Absolut neutrofilt antal ≥1 500/mcL
• Trombocyter ≥100 000/mcL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Total bilirubin inom institutionella normalgränser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell övre normalgräns
• Albumin >2,9 g/dL
• Kreatininklearans >45 mL/min, normal inom 2 veckor före behandlingsstart (Observera att standardformeln enligt Cockcroft och Gault måste användas för att beräkna CrCl för inkludering eller dosering).
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara odetekterbar under suppressiv terapi, om indikerat.
• Patienter med anamnes på hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande är under behandling är de berättigade om de har odetekterbar HCV-virusmängd.
• Patienter med tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga förlopp eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av det undersökta behandlingsregimet är berättigade för denna studie.
• Patienter med känd anamnes på eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller anamnes på behandling med kardiotoxiska läkemedel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktion med New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigad för denna studie bör patienter vara klass 2B eller bättre.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller urin graviditetstest (minst känslighet 25 IU/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar före studieläkemedelsstart.

WOCBP definieras som kvinnor som är fertila från menark till menopaus, om de inte är permanent sterila. Permanenta sterilisationsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi.

En postmenopausal status definieras som ingen menstruation i 12 månader utan annan medicinsk orsak. En hög FSH-nivå inom det postmenopausala området kan användas för att bekräfta en postmenopausal status hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Men i avsaknad av 12 månaders amenorré är ett enskilt FSH-mätning otillräckligt för att fastställa förekomsten av en postmenopausal status. Ovanstående definitioner är enligt CTFG-vägledning. Graviditetstestning och preventivmedel krävs inte för kvinnor med dokumenterad hysterektomi eller tubarligering.

• Kvinnor får inte amma.
• WOCBP måste samtycka till att följa instruktioner för preventivmedelsmetod(er) under hela behandlingstiden med studieläkemedel(na) plus 6 månader efter avslutad kemoradiation eller efter sista dosen av cemiplimab eller fianlimab, beroende på vilket som inträffar senast. Graviditet som uppstår hos en kvinnlig patient eller kvinnlig partner till en manlig patient under studien måste rapporteras till studieutredarna. Om en kvinna skulle bli gravid under behandling med studieläkemedlen ska behandlingen avbrytas och graviditeten följas till utfall.
• WOCBP måste samtycka till att inte donera ägg (ova, oocyter) för assisterad reproduktion under hela studien och tills 6 månader efter sista behandlingen.
• Män som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder måste samtycka till att följa instruktioner för preventivmedelsmetod(er) under hela behandlingstiden med studieläkemedel(na) plus 6 månader efter sista dosen av cemiplimab eller fianlimab, beroende på vilket som inträffar senast. Vasectomerad partner eller vasectomerad studiedeltagare måste ha fått medicinsk bedömning av den kirurgiska framgången.
• Alla män måste samtycka till att inte donera spermier under studien och i 6 månader efter att ha fått sista terapidosen
• Patienter måste underteckna ett studiespecifikt informerat samtyckesformulär före studieinträde. Patienter bör ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument

Exklusionskriterier:

• Otvetydig påvisning av fjärrmetastaserande sjukdom (M1-sjukdom).
• Oidentifierbar primärtumör.
• Patienter som tar några andra undersökningsläkemedel.
• Tidigare kirurgisk terapi annat än incisions-/excisionalbiopsi eller organsparande procedurer såsom debulking av tumörer som äventyrar luftvägarna. Kvarvarande mätbar tumör krävs för inkludering som diskuterats ovan.
• Tidigare systemisk anti-cancerbehandling inom de senaste 8 veckorna.
• Har haft tidigare anti-cancer monoklonala antikroppar (mAb) inom 4 veckor före studie dag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. ≤ Grad 1 eller vid baslinje) från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Har en känd ytterligare malignitet som framskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt kurativ terapi eller cervikal cancer in situ eller tumörer som inte sannolikt kommer att påverka livslängden under de kommande 3 åren utan aktiv behandling. Patienter anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har avslutat terapi och är fria från sjukdom i ≥3 år.
• Aktiv medicinsk sjukdom(ar) som skulle försämra patientens tolerans mot terapi eller begränsa överlevnad. Detta inkluderar men är inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, immunbrist, symptomatisk kongestiv hjärtsvikt, lungsjukdom, kardiomyopati, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa följsamhet. Patienter med kliniskt stabila och/eller kroniskt hanterade medicinska sjukdomar som inte är symptomatiska och/eller inte förväntas påverka behandlingen enligt protokollet är fortfarande berättigade (villkor som ska granskas av PI för att bekräfta berättigande).
• Exklusioner relaterade till infektion eller immunbrist
• Anamnes på eller nuvarande tecken på signifikant (CTCAE grad ≥2) lokal eller systemisk infektion (t.ex. cellulit, pneumoni, septikemi) som krävt systemisk antibiotikabehandling inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedlet.
• Aktiv infektion som kräver terapi.
• Pågående eller nyligen (inom 2 år) tecken på autoimmun sjukdom som krävt systemisk behandling med immunosuppressiva medel. Följande är icke-exkluderande: vitiligo, barndomsastma som har lösts, kvarvarande hypotyreos som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling. Ersättningsterapi t.ex. levotyreoxin, insulin eller fysiologiska kortikosteroiddoser för binyre- eller hypofysinsufficiens etc. anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Okontrollerad infektion med HIV, HBV eller HCV; eller diagnos av immunbrist som är relaterad till, eller resulterar i kronisk infektion.
• Patienter med känd HIV som har kontrollerad infektion (odetekterbar virusmängd och CD4-räkning över 350 antingen spontant eller på ett stabilt antiviralt regimen) tillåts. För patienter med kontrollerad HIV-infektion kommer övervakning att utföras enligt lokala standarder.
• Patienter med känd hepatit B (HepBsAg+) som har kontrollerad infektion (serum hepatit B-virus DNA PCR som är under detektionsgränsen OCH tar antiviral terapi för hepatit B) tillåts. Patienter med kontrollerade infektioner måste genomgå periodisk övervakning av HBV-DNA enligt lokala standarder och måste fortsätta med antiviral terapi i minst 6 månader efter sista dosen av det undersökta studieläkemedlet.
• Patienter som är kända hepatit C-virus antikropp positiva (HCV Ab+) som har kontrollerad infektion (odetekterbar HCV-RNA med PCR antingen spontant eller som svar på en tidigare lyckad anti-HCV-terapi) tillåts.
• Patienter med HIV eller hepatit måste granskas av en kvalificerad specialist (t.ex. infektionssjukdomar eller hepatolog) som hanterar denna sjukdom före start och regelbundet under hela deras deltagande i studien
• Diagnos av immunbrist eller tar systemisk steroidterapi utöver fysiologisk dos eller någon annan form av immunosuppressiv terapi inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Fysiologiska ersättningsdoser tillåts upp till och inklusive 10 mg prednisolon/dag eller motsvarande. Inhalerade eller topikala steroider tillåts, om de inte är för behandling av en autoimmun sjukdom.
• Känd anamnes på aktiv tuberkulos (Bacillus Tuberculosis-infektion).
• Känd anamnes på, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit.
• Exklusioner relaterade till hjärtillstånd:
• Deltagare med anamnes på myokardit.
• TnT eller troponin I TnI >2x institutionell ULN vid baslinje.
• Patienter med TnT eller TnI-nivåer mellan >1 till 2x ULN tillåts om upprepade nivåer inom 24 timmar är ≤1x ULN. Om TnT eller TnI-nivåer är >1 till 2x ULN inom 24 timmar, kan subjektet genomgå en hjärtutvärdering och övervägas för behandling av utredaren baserat på medicinsk bedömning i patientens bästa intresse
• Har en anamnes på eller nuvarande tecken på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förväxla resultaten av studien, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt behandlande utredarens åsikt.
• Har kända psykiska störningar eller substansmissbruksstörningar som skulle störa samarbetet med studiens krav.
• Anamnes på allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som cemiplimab, fianlimab, eller något annat läkemedel som används i detta protokoll.
• Gravida kvinnor exkluderas från denna studie eftersom effekterna av fianlimab (REGN3767) på reproduktionsorgan hos män och kvinnor är okända. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med Cemiplimab med eller utan Fianlimab, bör amning avbrytas om modern behandlas med Cemiplimab med eller utan Fianlimab. Dessa potentiella risker kan också gälla andra läkemedel som används i denna studie.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP)* som inte är villiga att praktisera mycket effektiv preventivmedel före initial dos/start av första behandlingen, under studien och i minst 6 månader efter sista dosen. Mycket effektiva preventivmedel inkluderar:
• Stabil användning av kombinerad (östrogen- och progestogeninnehållande) hormonell preventivmedel (oralt, intravaginalt, transdermalt) eller progestogen-endast hormonell preventivmedel (oralt, injicerbart, implantat) associerat med inhibering av ägglossning initierad 2 eller fler menstruationscykler före screening;
• Intrauterin spiral; intrauterint hormonfrisättande system.
• Bilateral tuboklusion/ligering.
• Vasectomerad partner (förutsatt att den manliga vasectomerade partnern är den enda sexuella partnern för WOCBP-studiedeltagaren och att den vasectomerade partnern har fått medicinsk bedömning av den kirurgiska framgången för proceduren); och/eller
• Sexuell avhållsamhet†, ‡.

Graviditetstestning och preventivmedel krävs för WOCBP.

Graviditetstestning och preventivmedel krävs inte för kvinnor som är postmenopausala eller permanent sterila.

*WOCBP definieras som kvinnor som är fertila från menark till menopaus, om de inte är permanent sterila. Permanenta sterilisationsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi.

En postmenopausal status definieras som ingen menstruation i 12 månader utan annan medicinsk orsak. En hög FSH-nivå inom det postmenopausala området kan användas för att bekräfta en postmenopausal status hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Men i avsaknad av 12 månaders amenorré är ett enskilt FSH-mätning otillräckligt för att fastställa förekomsten av en postmenopausal status. Ovanstående definitioner är enligt CTFG-vägledning.

†Sexuell avhållsamhet anses vara en mycket effektiv metod endast om den definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden associerad med studieläkemedlen. Tillförlitligheten hos sexuell avhållsamhet behöver utvärderas i förhållande till studiens varaktighet och subjektets föredragna och vanliga livsstil.

‡Periodisk avhållsamhet (kalender, symptotermal, postovulationsmetoder), utdragning (coitus interruptus), endast spermiedödande medel och LAM är inte acceptabla preventivmedelsmetoder. Kvinnokondom och mankondom bör inte användas tillsammans.

• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar av planerad start av studiebehandling.

Levande eller levande försvagat vaccin med replikeringspotential. Om en patient avser att få ett COVID-19-vaccin före start av studieläkemedel, bör deltagande i studien fördröjas minst 1 vecka efter eventuell COVID-19-vaccinering. Under behandlingsperioden rekommenderas att fördröja COVID-19-vaccinering tills patienter tar och tolererar en stabil dos av studieläkemedlet. En vaccindos bör inte vara mindre än 48 timmar före eller efter studieläkemedelsdosering.