一项针对头颈部局部晚期鳞状细胞癌的随机II期临床试验

纳入标准：

• 新诊断、经病理学证实、未经治疗且未切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA-HNSCC）
• T3-T4期[N0-N3]或任何N2a-3期[T1-T4]的喉癌、下咽癌、口腔癌或p16(-)口咽癌（采用AJCC第8版分期）
• T4期或N3期p16(+)口咽癌（采用AJCC第8版分期）
• 患者必须患有可测量疾病，定义为至少有一个病灶可以在至少一个维度上准确测量（非淋巴结病灶记录最长直径，淋巴结病灶记录短轴），使用常规技术测量≥20毫米，或使用螺旋CT扫描、MRI或临床检查卡尺测量≥10毫米。 采用RECIST 1.1标准
• 既往未接受过头颈部癌症的放疗或化疗。
• 入组前8周内未进行过头颈部癌症的完全手术切除（但允许进行淋巴结活检，包括切除单个淋巴结且存在残留淋巴结疾病，或手术活检/切除肿瘤且存在残留可测量疾病）。
• 如果诊断为原发性口咽鳞状细胞癌，必须在入组前通过免疫组化检测p16表达评估HPV状态。 还应完成HPV原位杂交（ISH）或HPV聚合酶链反应（PCR）的确认性HPV评估，但这不是入组的必要条件。
• 患者必须年满18岁。 由于目前尚无关于Cemiplimab联合Fianlimab在<18岁患者中使用的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• ECOG体能状态评分为0-1
• 患者必须具备如下定义的足够器官和骨髓功能。
• 白细胞≥3,000/微升
• 绝对中性粒细胞计数≥1,500/微升
• 血小板≥100,000/微升
• 血红蛋白≥9.0克/分升
• 总胆红素在机构正常范围内
• AST(SGOT)/ALT(SGPT)≤2.5×机构正常上限
• 白蛋白>2.9克/分升
• 肌酐清除率>45毫升/分钟，治疗开始前2周内正常（注意：必须使用标准Cockcroft和Gault公式计算肌酐清除率以用于入组或给药）。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果需要，必须在抑制治疗下达到HBV病毒载量检测不到。
• 有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须已经接受治疗并治愈。 对于目前正在接受治疗的HCV感染患者，如果HCV病毒载量检测不到，则符合资格。
• 既往或同时患有恶性肿瘤的患者，如果其自然病程或治疗不会干扰研究方案的安全性或疗效评估，则符合本试验资格。
• 已知有心脏病史或当前有心脏病症状，或曾接受心脏毒性药物治疗的患者，应使用纽约心脏协会功能分级进行心脏功能临床风险评估。 要符合本试验资格，患者应达到2B级或更好。
• 有生育能力的女性（WOCBP）必须在研究药物开始前24小时内进行血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度25 IU/L或等效HCG单位）且结果为阴性。

有生育能力的女性定义为从月经初潮后到绝经前具有生育能力的女性，除非永久不育。 永久绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。

绝经后状态定义为在没有其他医学原因的情况下停经12个月。 对于未使用激素避孕或激素替代疗法的女性，可使用绝经后范围内的高FSH水平来确认绝经后状态。 然而，在没有12个月闭经的情况下，单次FSH测量不足以确定绝经后状态的发生。 上述定义依据CTFG指南。 对于有子宫切除术或输卵管结扎术记录的女性，不需要进行妊娠试验和避孕。

• 女性不得处于哺乳期。
• 有生育能力的女性必须同意在研究药物治疗期间以及完成放化疗或接受最后一剂cemiplimab或fianlimab后6个月内（以较晚者为准）遵循避孕方法说明。 研究中女性患者或男性患者的女性伴侣怀孕必须报告给研究调查员。 如果女性在服用研究药物期间怀孕，应停止治疗并随访妊娠结局。
• 有生育能力的女性必须同意在整个试验期间以及末次治疗后6个月内不为辅助生殖目的捐赠卵子（卵母细胞）。
• 与有生育能力女性性活跃的男性必须同意在研究药物治疗期间以及完成最后一剂cemiplimab或fianlimab后6个月内（以较晚者为准）遵循避孕方法说明。 已进行输精管切除术的伴侣或已进行输精管切除术的研究参与者必须接受手术成功的医学评估。
• 所有男性必须同意在试验期间以及接受末次治疗剂量后6个月内不捐赠精子。
• 患者必须在进入研究前签署研究特定的知情同意书。 患者应具备理解并愿意签署书面知情同意文件的能力。

排除标准：

• 明确证实存在远处转移性疾病（M1疾病）。
• 原发部位无法识别。
• 正在接受任何其他研究药物的患者。
• 既往接受过除切开/切除活检或保留器官手术（如减瘤术以解除气道压迫肿瘤）之外的手术治疗。 如上所述，入组需要存在残留可测量肿瘤。
• 过去8周内接受过既往全身性抗癌治疗。
• 在研究第1天前4周内接受过既往抗癌单克隆抗体（mAb）治疗，或尚未从4周前给药引起的不良事件中恢复（即≤1级或恢复至基线水平）。
• 已知患有正在进展或需要积极治疗的额外恶性肿瘤。 例外情况包括已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或任何在不积极治疗的情况下未来3年内不太可能影响预期寿命的肿瘤。 如果患者已完成治疗且无病状态≥3年，则不被视为患有“当前活动性”恶性肿瘤。
• 患有会损害患者治疗耐受性或限制生存期的活动性内科疾病。 这包括但不限于持续或活动性感染、免疫缺陷、症状性充血性心力衰竭、肺功能障碍、心肌病、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制依从性的精神疾病/社会状况。 临床稳定和/或慢性管理的内科疾病患者，若无症状和/或预计不会影响方案治疗，仍符合资格（具体情况需由主要研究者审查以确认资格）。
• 与感染或免疫缺陷相关的排除
• 在试验药物首次给药前2周内，有需要全身抗生素治疗的显著（CTCAE≥2级）局部或全身感染（例如蜂窝织炎、肺炎、败血症）病史或当前证据。
• 需要治疗的活动性感染。
• 持续或近期（2年内）有需要全身免疫抑制剂治疗的自身免疫性疾病证据。 以下情况不排除：白癜风、已缓解的儿童期哮喘、仅需要激素替代治疗的残留甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的银屑病。 替代疗法（例如左甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇剂量等）不被视为全身治疗形式。
• 未受控制的HIV、HBV或HCV感染；或诊断与慢性感染相关或导致慢性感染的免疫缺陷。
• 允许已知HIV感染但感染受控（病毒载量检测不到且CD4计数>350，无论是自发还是通过稳定的抗病毒方案实现）的患者。 对于感染受控的HIV患者，将按照当地标准进行监测。
• 允许已知乙型肝炎（HepBsAg+）但感染受控（血清乙型肝炎病毒DNA PCR低于检测限且正在接受乙型肝炎抗病毒治疗）的患者。 感染受控的患者必须按照当地标准定期监测HBV DNA，并且必须在末次研究药物给药后至少继续抗病毒治疗6个月。
• 允许已知丙型肝炎病毒抗体阳性（HCV Ab+）但感染受控（HCV RNA PCR检测不到，无论是自发还是通过既往成功的抗HCV治疗实现）的患者。
• 患有HIV或肝炎的患者必须在开始试验前以及整个试验参与期间定期由管理该疾病的合格专家（例如传染病专家或肝病专家）审查。
• 诊断为免疫缺陷，或在试验治疗首次给药前7天内接受超过生理剂量的全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 允许生理替代剂量，最高可达并包括10毫克/天的泼尼松或等效剂量。 允许使用吸入或外用类固醇，前提是不用于治疗自身免疫性疾病。
• 已知活动性结核病（结核杆菌感染）病史。
• 已知病史或任何活动性非感染性肺炎证据。
• 与心脏状况相关的排除：
• 有心肌炎病史的参与者。
• 基线时TnT或肌钙蛋白I（TnI）>2倍机构正常上限。
• 如果TnT或TnI水平在>1至2倍正常上限之间，但24小时内重复测量水平≤1倍正常上限，则允许。 如果TnT或TnI水平在24小时内>1至2倍正常上限，受试者可接受心脏评估，并由研究者根据患者最佳利益的医学判断考虑是否允许治疗。
• 有任何可能混淆试验结果、干扰受试者在整个试验期间的参与，或根据治疗研究者的意见，参与不符合受试者最佳利益的病史、当前状况、治疗或实验室异常。
• 已知有精神疾病或物质滥用障碍，会干扰与试验要求的合作。
• 对cemiplimab、finalimab或本方案中使用的任何其他药物的类似化学或生物成分化合物有过敏反应史。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为fianlimab（REGN3767）对男性和女性生殖器官的影响未知。 由于母亲接受Cemiplimab联合或不联合Fianlimab治疗对哺乳婴儿存在未知但潜在的不良事件风险，如果母亲接受Cemiplimab联合或不联合Fianlimab治疗，应停止哺乳。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 有生育能力的女性（WOCBP）*，不愿意在首次给药/首次治疗开始前、研究期间以及末次给药后至少6个月内采取高效避孕措施。 高效避孕措施包括：
• 稳定使用联合（含雌激素和孕激素）激素避孕（口服、阴道内、透皮）或仅含孕激素的激素避孕（口服、注射、植入），并在筛选前至少2个月经周期开始使用以抑制排卵；
• 宫内节育器；宫内激素释放系统。
• 双侧输卵管闭塞/结扎。
• 已进行输精管切除术的伴侣（前提是男性输精管切除伴侣是WOCBP研究参与者的唯一性伴侣，且输精管切除伴侣已获得手术成功的医学评估）；和/或
• 禁欲†, ‡。

有生育能力的女性需要进行妊娠试验和避孕。

绝经后或永久不育的女性不需要进行妊娠试验和避孕。

*有生育能力的女性定义为从月经初潮后到绝经前具有生育能力的女性，除非永久不育。 永久绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。

绝经后状态定义为在没有其他医学原因的情况下停经12个月。 对于未使用激素避孕或激素替代疗法的女性，可使用绝经后范围内的高FSH水平来确认绝经后状态。 然而，在没有12个月闭经的情况下，单次FSH测量不足以确定绝经后状态的发生。 上述定义依据CTFG指南。

†禁欲只有在定义为在整个与研究药物相关的风险期间避免异性性交时才被视为高效方法。 禁欲的可靠性需要根据临床试验的持续时间以及受试者的偏好和通常生活方式进行评估。

‡周期性禁欲（日历法、症状体温法、排卵后法）、体外射精（性交中断法）、仅使用杀精剂以及哺乳期闭经避孕法（LAM）不是可接受的避孕方法。 女用避孕套和男用避孕套不应同时使用。

• 在研究治疗计划开始前30天内接种过活疫苗。

具有复制潜力的活疫苗或减毒活疫苗。 如果患者计划在研究药物开始前接种COVID-19疫苗，则参与研究应至少推迟至任何COVID-19疫苗接种后1周。 在治疗期间，建议将COVID-19疫苗接种推迟至患者接受并耐受稳定剂量的研究药物时。 疫苗接种剂量不应在研究药物给药前48小时内或给药后48小时内进行。