En randomisert fase II-studie av lokoregionært avansert planocellulært karcinom i hode-halsregionen

Inklusjonskriterier:

• Nydiagnostisert, patologisk bekreftet, ubehandlet uoperert LA-HNSCC
• Stadium T3-T4 [N0-N3] eller hvilken som helst N2a-3 [T1-T4] strupehode, hypopharynx, munnhule, eller p16(-) oropharynx (AJCC 8. utgave stadiering)
• Stadium T4 eller N3 p16(+) oropharynx (AJCC 8. utgave stadiering)
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥10 mm med spiral CT-skanning, MRI eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. RECIST 1.1-kriterier
• Ingen tidligere strålebehandling eller kjemoterapi for hode- og halskreft.
• Ingen fullstendig kirurgisk reseksjon for hode- og halskreft innen 8 uker etter inkludering (selv om lymfeknutebiopsi inkludert eksisjon av en enkelt node med tilstedeværelse av resterende nodal sykdom, eller kirurgisk biopsi/eksisjon av tumor med resterende målbar sykdom er akseptabelt.)
• Hvis en primær orofaryngeal planocellulærcarcinom er diagnostisert, må HPV-status vurderes ved immunohistokjemi for p16-uttrykk før inkludering. Bekreftende HPV-vurdering med HPV ISH eller HPV PCR bør også fullføres, men dette er ikke påkrevd for inkludering.
• Pasienter må være minst 18 år gamle. Fordi det for tiden ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av Cemiplimab i kombinasjon med Fianlimab hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG ytelsesstatus 0-1
• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor).
• Leukocytter ≥3,000/mcL
• Absolutt neutrofilantall ≥1,500/mcL
• Blodplater ≥100,000/mcL
• Hemoglobin ≥ 9,0 gm/dL
• Total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell øvre normalgrense
• Albumin > 2,9 gm/dL
• Kreatinin Kreatininklarering > 45 mL/min, normalt innen 2 uker før behandlingsstart (Merk: standard Cockcroft og Gault-formel må brukes for å beregne CrCl for inkludering eller dosering).
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV) infeksjon, må HBV viral last være umålebar på suppresjonsterapi, hvis indikert.
• Pasienter med en historie av hepatitt C-virus (HCV) infeksjon må ha blitt behandlet og kurert. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er under behandling, er de kvalifiserte hvis de har en umålebar HCV viral last.
• Pasienter med en tidligere eller samtidig malignitet hvis naturlige forløp eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektivitetsvurderingen av undersøkelsesregimet er kvalifiserte for denne studien.
• Pasienter med kjent historie eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjon ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasientene være klasse 2B eller bedre.
• Kvinner med barnepotensial (WOCBP) må ha en negativ serum- eller urin-graviditetstest (minimum følsomhet 25 IU/L eller tilsvarende enheter av HCG) innen 24 timer før start av studiemedikament.

WOCBP er definert som kvinner som er fertile etter menarche til de blir postmenopausale, med mindre de er permanent sterile. Permanente sterilisasjonsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi.

En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon i 12 måneder uten alternativ medisinsk årsak. Et høyt FSH-nivå i det postmenopausale området kan brukes til å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. Imidlertid, i fravær av 12 måneders amenoré, er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig til å fastslå forekomsten av en postmenopausal tilstand. Ovenstående definisjoner er i henhold til CTFG-veiledningen. Graviditetstesting og prevensjon er ikke påkrevd for kvinner med dokumentert hysterektomi eller tubal ligasjon.

• Kvinner må ikke gi bryst.
• WOCBP må samtykke i å følge instruksjoner for metode(r) for prevensjon i løpet av behandlingsperioden med studiemedikament(er) pluss 6 måneder etter fullført kjemostrålebehandling eller mottatt siste dose cemiplimab eller fianlimab, avhengig av hva som skjer sist. Graviditet som oppstår hos en kvinnelig pasient eller kvinnelig partner av en mannlig pasient under studien må rapporteres til studieundersøkerne. Hvis en kvinne skulle bli gravid mens hun tar studiemedikamentene, bør behandlingen avsluttes og graviditeten følges til utfallet.
• WOCBP må samtykke i ikke å donere egg (ova, oocytter) for assistert reproduksjon under hele studien og til 6 måneder etter siste behandling.
• Menn som er seksuelt aktive med kvinner med barnepotensial må samtykke i å følge instruksjoner for metode(r) for prevensjon i løpet av behandlingsperioden med studiemedikament(er) pluss 6 måneder etter fullført siste dose cemiplimab eller fianlimab, avhengig av hva som skjer sist. Vasectomert partner eller vasectomert studiedeltaker må ha fått medisinsk vurdering av kirurgisk suksess.
• Alle menn må samtykke i ikke å donere sperm under studien og i 6 måneder etter mottak av siste terapidose
• Pasienter må signere et studiespesifikt informert samtykkeskjema før studieinntreden. Pasienter bør ha evnen til å forstå og viljen til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Eksklusjonskriterier:

• Utvetydig påvisning av fjern metastatisk sykdom (M1 sykdom).
• Uidentifiserbar primært lokalitet.
• Pasienter som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Tidligere kirurgisk terapi annet enn insisjons-/eksisjonsbiopsi eller organbevarende prosedyrer som debulking av luftveiskomprimerende tumorer. Restmålbart kreftsvulst er påkrevd for inkludering som diskutert ovenfor.
• Tidligere systemisk antikreftbehandling innen de siste 8 ukene.
• Har hatt et tidligere antikreftmonoklonalt antistoff (mAb) innen 4 uker før studie dag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ Grad 1 eller på basislinje) fra bivirkninger på grunn av midler gitt mer enn 4 uker tidligere.
• Har en kjent tilleggsmalignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarcinom i huden eller planocellulærcarcinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ terapi eller in situ livmorhalskreft eller eventuelle svulster som ikke sannsynligvis vil påvirke leveforventningen i de påfølgende 3 årene uten aktiv behandling. Pasienter anses ikke å ha en "nåværende aktiv" malignitet hvis de har fullført terapi og er fri for sykdom i ≥ 3 år.
• Aktiv(e) medisinsk(e) sykdom(mer) som vil svekke pasientens toleranse for terapi eller begrense overlevelse. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, immunsvikt, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, lungefunksjonssvikt, kardiomyopati, ustabil angina pectoris, hjerterytmeforstyrrelse, eller psykisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense samarbeidsevne. Pasienter med klinisk stabile og/eller kronisk forvaltede medisinske sykdommer som ikke er symptomatiske og/eller ikke forventes å påvirke behandling på protokoll er fortsatt kvalifiserte (forhold som skal gjennomgås av PI for å bekrefte kvalifikasjon).
• Eksklusjoner relatert til infeksjon eller immunsvikt
• Historie eller nåværende tegn på signifikant (CTCAE grad ≥2) lokal eller systemisk infeksjon (f.eks. cellulitt, lungebetennelse, sepsis) som krever systemisk antibiotikabehandling innen 2 uker før første dose av prøvemedikament.
• Aktiv infeksjon som krever terapi.
• Pågående eller nylig (innen 2 år) tegn på en autoimmun sykdom som krevde systemisk behandling med immunosuppressive midler. Følgende er ikke-ekskluderende: vitiligo, barndomsastma som har løst seg, resterende hypotyreose som bare krever hormonerstattelse, psoriasis som ikke krever systemisk behandling. Erstatningsterapi f.eks. levotyroxin, insulin, eller fysiologiske kortikosteroid-doser for binyre- eller hypofysesvikt, etc. regnes ikke som en form for systemisk behandling.
• Ukontrollert infeksjon med HIV, HBV, eller HCV infeksjon; eller diagnose av immunsvikt som er relatert til, eller resulterer i kronisk infeksjon.
• Pasienter med kjent HIV som har kontrollert infeksjon (umålebar viral last og CD4-antall over 350 enten spontant eller på et stabilt antiviralt regime) er tillatt. For pasienter med kontrollert HIV-infeksjon, vil overvåking utføres i henhold til lokale standarder.
• Pasienter med kjent hepatitt B (HepBsAg+) som har kontrollert infeksjon (serum hepatitt B-virus DNA PCR som er under deteksjonsgrensen OG mottar antiviral terapi for hepatitt B) er tillatt. Pasienter med kontrollerte infeksjoner må gjennomgå periodisk overvåking av HBV DNA i henhold til lokale standarder og må forbli på antiviral terapi i minst 6 måneder utover siste dose av undersøkelsesstudiemedikament.
• Pasienter som er kjent hepatitt C-virus antistoff positive (HCV Ab+) som har kontrollert infeksjon (umålebar HCV RNA ved PCR enten spontant eller som respons på en vellykket tidligere kurs av anti-HCV-terapi) er tillatt.
• Pasienter med HIV eller hepatitt må vurderes av en kvalifisert spesialist (f.eks. infeksjonssykdom eller hepatolog) som behandler denne sykdommen før start og regelmessig gjennom hele deres deltakelse i studien
• Diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidterapi utover fysiologisk dose eller enhver annen form for immunosuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling. Fysiologiske erstatningsdoser er tillatt opp til og inkludert 10mg prednison/dag eller ekvivalent. Inhalerte eller topiske steroider er tillatt, hvis de ikke er for behandling av en autoimmun lidelse.
• Kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis infeksjon).
• Kjent historie med, eller noe tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Eksklusjoner relatert til hjerteforhold:
• Deltakere med en historie av myocarditt.
• TnT eller troponin I TnI > 2x institusjonell ULN ved basislinje.
• Pasienter med TnT eller TnI-nivåer mellom > 1 til 2x ULN er tillatt hvis repetisjonsnivåer innen 24 timer er ≤ 1x ULN. Hvis TnT eller TnI-nivåer er > 1 til 2x ULN innen 24 timer, kan subjektet gjennomgå en hjerteevaluering og vurderes for behandling av forskeren basert på medisinsk skjønn i pasientens beste interesse
• Har en historie eller nåværende tegn på enhver tilstand, terapi, eller laboratorieabnormalitet som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre subjektets deltakelse for hele studiens varighet, eller ikke er i subjektets beste interesse å delta, etter behandlende forskers mening.
• Har kjent psykisk sykdom eller rusmiddelavhengighet som vil forstyrre samarbeid med studiens krav.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cemiplimab, fianlimab, eller noe annet medikament brukt i denne protokollen.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effektene av fianlimab (REGN3767) på reproduktive organer hos menn og kvinner er ukjente. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med Cemiplimab med eller uten Fianlimab, bør amming avsluttes hvis moren behandles med Cemiplimab med eller uten Fianlimab. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler brukt i denne studien.
• Kvinner med barnepotensial (WOCBP)* som ikke er villige til å praktisere svært effektiv prevensjon før initial dose/start av første behandling, under studien, og i minst 6 måneder etter siste dose. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:
• Stabil bruk av kombinert (østrogen og progestin inneholdende) hormonell prevensjon (oral, intravaginal, transdermal) eller progestogen-only hormonell prevensjon (oral, injiserbar, implanterbar) assosiert med hemming av eggløsning innledet 2 eller flere menstruasjonssykluser før screening;
• Intrauterin spiral; intrauterint hormonfrigjørende system.
• Bilateral tubal okklusjon/ligasjon.
• Vasectomert partner (forutsatt at den mannlige vasectomerte partneren er den eneste seksuelle partneren til WOCBP-studiedeltakeren og at den vasectomerte partneren har fått medisinsk vurdering av kirurgisk suksess for prosedyren); og/eller
• Seksuell avholdenhet†, ‡.

Graviditetstesting og prevensjon er påkrevd for WOCBP.

Graviditetstesting og prevensjon er ikke påkrevd for kvinner som er postmenopausale eller permanent sterile.

*WOCBP er definert som kvinner som er fertile etter menarche til de blir postmenopausale, med mindre de er permanent sterile. Permanente sterilisasjonsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi.

En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon i 12 måneder uten alternativ medisinsk årsak. Et høyt FSH-nivå i det postmenopausale området kan brukes til å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. Imidlertid, i fravær av 12 måneders amenoré, er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig til å fastslå forekomsten av en postmenopausal tilstand. Ovenstående definisjoner er i henhold til CTFG-veiledningen.

†Seksuell avholdenhet anses som en svært effektiv metode bare hvis definert som å avstå fra heteroseksuell samleie under hele risikoperioden assosiert med studiemedikamentene. Påliteligheten til seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og subjektets foretrukne og vanlige livsstil.

‡Periodisk avholdenhet (kalender, symptotermisk, post-ovulasjonsmetoder), uttrekking (coitus interruptus), bare spermiedrepende midler, og LAM er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kvinnelig kondom og mannlig kondom bør ikke brukes sammen.

• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager av planlagt start av studieterapi.

Levende eller levende dempet vaksinering med replikasjonspotensial. Hvis en pasient har til hensikt å motta en COVID-19-vaksine før start av studiemedikament, bør deltakelse i studien forsinkes minst 1 uke etter enhver COVID-19-vaksinering. Under behandlingsperioden anbefales det å utsette COVID-19-vaksinering til pasientene mottar og tolererer en stabil dose av studiemedikament. En vaksinedose bør ikke være mindre enn 48 timer før eller etter dosering av studiemedikament.