Un essai randomisé de phase II pour le carcinome épidermoïde locorégionalement avancé de la tête et du cou

Critères d'inclusion :

• Cancer de la tête et du cou localement avancé (LA-HNSCC) nouvellement diagnostiqué, prouvé anatomopathologiquement, non traité et non réséqué
• Stade T3-T4 [N0-N3] ou tout N2a-3 [T1-T4] du larynx, de l'hypopharynx, de la cavité buccale ou de l'oropharynx p16(-) (classification AJCC 8e édition)
• Stade T4 ou N3 de l'oropharynx p16(+) (classification AJCC 8e édition)
• Les patients doivent présenter une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (le plus grand diamètre à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et le petit axe pour les lésions ganglionnaires) ≥20 mm avec des techniques conventionnelles ou ≥10 mm avec un scanner spiralé, une IRM ou des compas par examen clinique. Critères RECIST 1.1
• Aucune radiothérapie ou chimiothérapie antérieure pour un cancer de la tête et du cou.
• Aucune résection chirurgicale complète pour un cancer de la tête et du cou dans les 8 semaines précédant l'inclusion (bien qu'une biopsie ganglionnaire incluant l'exérèse d'un ganglion individuel avec présence de maladie ganglionnaire résiduelle, ou une biopsie/exérèse chirurgicale de la tumeur avec maladie mesurable résiduelle soit acceptable).
• Si un carcinome épidermoïde primitif de l'oropharynx est diagnostiqué, le statut HPV doit être évalué par immunohistochimie pour l'expression de p16 avant l'inclusion. Une évaluation confirmatoire du HPV par hybridation in situ (HPV ISH) ou PCR HPV doit également être réalisée, mais elle n'est pas requise pour l'inclusion.
• Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans. Comme aucune donnée de posologie ou d'effet indésirable n'est actuellement disponible sur l'utilisation du Cemiplimab en association avec le Fianlimab chez les patients <18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• État général (ECOG) 0-1
• Les patients doivent présenter une fonction organique et médullaire adéquate comme défini ci-dessous).
• Leucocytes ≥3 000/μL
• Numération absolue des neutrophiles ≥1 500/μL
• Plaquettes ≥100 000/μL
• Hémoglobine ≥9,0 g/dL
• Bilirubine totale dans les limites normales de l'institution
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × la limite supérieure de la normale institutionnelle
• Albumine > 2,9 g/dL
• Créatinine Clairance de la créatinine > 45 mL/min, normale dans les 2 semaines précédant le début du traitement (à noter, la formule standard de Cockcroft et Gault doit être utilisée pour calculer la ClCr pour l'inclusion ou la posologie).
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients atteints d'une infection par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale du VHC indétectable.
• Les patients ayant un antécédent ou une tumeur maligne concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du schéma expérimental sont éligibles à cet essai.
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement par des agents cardiotoxiques, doivent avoir une évaluation clinique du risque de la fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligible à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 24 heures précédant le début du traitement expérimental.

Les WOCBP sont définies comme les femmes fertiles après la ménarche jusqu'à devenir post-ménopausées, sauf si elles sont définitivement stériles. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale.

Un état post-ménopausique est défini comme l'absence de menstruations pendant 12 mois sans cause médicale alternative. Un taux élevé de FSH dans la fourchette post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. Cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de la FSH est insuffisante pour déterminer la survenue d'un état post-ménopausique. Les définitions ci-dessus sont conformes aux recommandations du CTFG. Le test de grossesse et la contraception ne sont pas requis pour les femmes ayant une hystérectomie ou une ligature des trompes documentée.

• Les femmes ne doivent pas allaiter.
• Les WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la/les méthode(s) de contraception pendant toute la durée du traitement avec le(s) médicament(s) de l'étude plus 6 mois après avoir terminé la chimioradiothérapie ou reçu la dernière dose de cemiplimab ou de fianlimab, selon la dernière éventualité. Toute grossesse survenant chez une patiente ou la partenaire féminine d'un patient masculin pendant l'étude doit être signalée aux investigateurs de l'étude. Si une femme devenait enceinte pendant la prise des médicaments de l'étude, le traitement doit être interrompu et la grossesse doit être suivie jusqu'à son issue.
• Les WOCBP doivent accepter de ne pas faire don d'ovocytes (ovules, ovocytes) à des fins de procréation médicalement assistée pendant toute la durée de l'essai et jusqu'à 6 mois après le dernier traitement.
• Les hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer doivent accepter de suivre les instructions pour la/les méthode(s) de contraception pendant toute la durée du traitement avec le(s) médicament(s) de l'étude plus 6 mois après avoir reçu la dernière dose de cemiplimab ou de fianlimab, selon la dernière éventualité. Le partenaire vasectomisé ou le participant à l'étude vasectomisé doit avoir fait l'objet d'une évaluation médicale du succès chirurgical.
• Tous les hommes doivent accepter de ne pas faire don de sperme pendant l'essai et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de traitement
• Les patients doivent signer un formulaire de consentement éclairé spécifique à l'étude avant l'entrée dans l'étude. Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit

Critères d'exclusion :

• Démonstration sans équivoque d'une maladie métastatique à distance (maladie M1).
• Site primaire non identifiable.
• Patients recevant tout autre agent expérimental.
• Traitement chirurgical antérieur autre qu'une biopsie incisionnelle/excisionnelle ou des procédures de préservation d'organe telles que la réduction tumorale des tumeurs compromettant les voies respiratoires. Une tumeur résiduelle mesurable est requise pour l'inclusion comme discuté ci-dessus.
• Traitement systémique anticancéreux antérieur dans les 8 dernières semaines.
• A reçu un anticorps monoclonal (mAb) anticancéreux antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou n'a pas récupéré (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au niveau de base) des événements indésirables dus à des agents administrés il y a plus de 4 semaines.
• A une autre tumeur maligne connue qui évolue ou nécessite un traitement actif. Les exceptions comprennent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau ayant subi un traitement potentiellement curatif, ou le cancer du col de l'utérus in situ, ou toute tumeur qui n'est pas susceptible d'influencer l'espérance de vie dans les 3 années suivantes sans traitement actif. Les patients ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne "actuellement active" s'ils ont terminé le traitement et sont sans maladie depuis ≥ 3 ans.
• Maladie(s) médicale(s) active(s) qui compromettraient la tolérance du patient au traitement ou limiteraient la survie. Cela inclut, mais sans s'y limiter, une infection évolutive ou active, une immunodéficience, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une dysfonction pulmonaire, une cardiomyopathie, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient l'observance. Les patients présentant des maladies médicales cliniquement stables et/ou gérées de manière chronique qui ne sont pas symptomatiques et/ou ne sont pas censées avoir un impact sur le traitement selon le protocole sont toujours éligibles (les conditions doivent être revues par l'investigateur principal pour confirmer l'éligibilité).
• Exclusions liées à l'infection ou à l'immunodéficience
• Antécédents ou preuve actuelle d'une infection significative (grade CTCAE ≥2) locale ou systémique (par exemple, cellulite, pneumonie, septicémie) nécessitant un traitement antibiotique systémique dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament de l'essai.
• Infection active nécessitant un traitement.
• Preuve évolutive ou récente (dans les 2 ans) d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique avec des agents immunosuppresseurs. Les éléments suivants ne sont pas exclus : vitiligo, asthme infantile résolu, hypothyroïdie résiduelle ne nécessitant qu'un traitement hormonal substitutif, psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique. Les traitements substitutifs, par exemple lévothyroxine, insuline, ou doses physiologiques de corticostéroïdes pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire, etc., ne sont pas considérés comme une forme de traitement systémique.
• Infection non contrôlée par le VIH, le VHB ou le VHC ; ou diagnostic d'immunodéficience liée à ou résultant en une infection chronique.
• Les patients connus pour être séropositifs au VIH et ayant une infection contrôlée (charge virale indétectable et numération des CD4 supérieure à 350, soit spontanément, soit sous un régime antiviral stable) sont autorisés. Pour les patients avec une infection par le VIH contrôlée, la surveillance sera effectuée selon les normes locales.
• Les patients connus pour être porteurs de l'hépatite B (AgHBs+) et ayant une infection contrôlée (ADN du virus de l'hépatite B sérique par PCR inférieur à la limite de détection ET recevant un traitement antiviral pour l'hépatite B) sont autorisés. Les patients avec des infections contrôlées doivent subir une surveillance périodique de l'ADN du VHB selon les normes locales et doivent rester sous traitement antiviral pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament expérimental de l'étude.
• Les patients connus pour être séropositifs pour les anticorps anti-VHC (Ac anti-VHC+) et ayant une infection contrôlée (ARN du VHC indétectable par PCR, soit spontanément, soit en réponse à un traitement anti-VHC antérieur réussi) sont autorisés.
• Les patients atteints du VIH ou d'une hépatite doivent être examinés par un spécialiste qualifié (par exemple, infectiologue ou hépatologue) gérant cette maladie avant le début et régulièrement tout au long de leur participation à l'essai
• Diagnostic d'immunodéficience ou traitement par corticothérapie systémique à une dose supérieure à la dose physiologique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement de l'essai. Les doses de remplacement physiologiques sont autorisées jusqu'à et y compris 10 mg de prednisone/jour ou équivalent. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés, s'ils ne sont pas utilisés pour le traitement d'un trouble auto-immun.
• Antécédents connus de tuberculose active (infection par le bacille tuberculeux).
• Antécédents connus, ou toute preuve de pneumonie non infectieuse active.
• Exclusions liées aux conditions cardiaques :
• Participants ayant des antécédents de myocardite.
• TnT ou troponine I (TnI) > 2x la limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle à l'inclusion.
• Les patients avec des taux de TnT ou TnI entre > 1 et 2x la LSN sont autorisés si les taux répétés dans les 24 heures sont ≤ 1x la LSN. Si les taux de TnT ou TnI sont > 1 à 2x la LSN dans les 24 heures, le sujet peut subir une évaluation cardiaque et être considéré pour le traitement par l'investigateur sur la base du jugement médical dans l'intérêt supérieur du patient
• A des antécédents ou une preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans l'intérêt supérieur du sujet de participer, selon l'avis de l'investigateur traitant.
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération aux exigences de l'essai.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au cemiplimab, au fianlimab, ou à tout autre médicament utilisé dans ce protocole.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets du fianlimab (REGN3767) sur les organes reproducteurs chez les hommes et les femmes sont inconnus. Comme il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités en raison du traitement de la mère par le Cemiplimab avec ou sans Fianlimab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le Cemiplimab avec ou sans Fianlimab. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Femmes en âge de procréer (WOCBP)* qui ne sont pas disposées à pratiquer une contraception hautement efficace avant la première dose/début du premier traitement, pendant l'étude, et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. Les mesures contraceptives hautement efficaces comprennent :
• Utilisation stable d'une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et un progestatif) (orale, intravaginale, transdermique) ou d'une contraception hormonale à base de progestatif seul (orale, injectable, implantable) associée à une inhibition de l'ovulation initiée 2 cycles menstruels ou plus avant le dépistage ;
• Dispositif intra-utérin ; système intra-utérin à libération hormonale.
• Occlusion/ligature bilatérale des trompes.
• Partenaire vasectomisé (à condition que le partenaire masculin vasectomisé soit le seul partenaire sexuel de la participante WOCBP à l'étude et que le partenaire vasectomisé ait obtenu une évaluation médicale du succès chirurgical de la procédure) ; et/ou
• Abstinence sexuelle†, ‡.

Le test de grossesse et la contraception sont requis pour les WOCBP.

Le test de grossesse et la contraception ne sont pas requis pour les femmes qui sont post-ménopausées ou définitivement stériles.

*Les WOCBP sont définies comme les femmes fertiles après la ménarche jusqu'à devenir post-ménopausées, sauf si elles sont définitivement stériles. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale.

Un état post-ménopausique est défini comme l'absence de menstruations pendant 12 mois sans cause médicale alternative. Un taux élevé de FSH dans la fourchette post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. Cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de la FSH est insuffisante pour déterminer la survenue d'un état post-ménopausique. Les définitions ci-dessus sont conformes aux recommandations du CTFG.

†L'abstinence sexuelle est considérée comme une méthode hautement efficace seulement si elle est définie comme l'abstention de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée aux médicaments de l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en relation avec la durée de l'essai clinique et le mode de vie préféré et habituel du sujet.

‡L'abstinence périodique (méthodes du calendrier, symptothermique, post-ovulation), le retrait (coït interrompu), les spermicides seuls, et la méthode de l'allaitement maternel et de l'aménorrhée (LAM) ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Le préservatif féminin et le préservatif masculin ne doivent pas être utilisés ensemble.

• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début prévu du traitement de l'étude.

Vaccination vivante ou vivante atténuée avec un potentiel de réplication. Si un patient prévoit de recevoir un vaccin COVID-19 avant le début du traitement de l'étude, la participation à l'étude doit être retardée d'au moins 1 semaine après toute vaccination COVID-19. Pendant la période de traitement, il est recommandé de retarder la vaccination COVID-19 jusqu'à ce que les patients reçoivent et tolèrent une dose stable du médicament de l'étude. Une dose de vaccin ne doit pas être administrée moins de 48 heures avant ou après l'administration du médicament de l'étude.