Randomizovaná studie fáze II lokoregionálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku

Kritéria zařazení:

• Nově diagnostikovaný, patologicky potvrzený, neléčený neresekovaný LA-HNSCC
• Stádium T3-T4 [N0-N3] nebo jakékoli N2a-3 [T1-T4] hrtanu, hypofaryngu, dutiny ústní nebo p16(-) orofaryngu (klasifikace AJCC 8. vydání)
• Stádium T4 nebo N3 p16(+) orofaryngu (klasifikace AJCC 8. vydání)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamenává pro neuzlinové léze a krátká osa pro uzlinové léze) jako ≥20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥10 mm spirální CT, MRI nebo posuvným měřítkem při klinickém vyšetření. Kritéria RECIST 1.1
• Žádné předchozí ozařování nebo chemoterapie pro nádor hlavy a krku.
• Žádná úplná chirurgická resekce nádoru hlavy a krku do 8 týdnů od zařazení (přestože biopsie lymfatické uzliny včetně excize jednotlivé uzliny s přítomností reziduálního uzlinového onemocnění nebo chirurgická biopsie/excize nádoru s reziduálním měřitelným onemocněním je přijatelná.)
• Pokud je diagnostikován primární spinocelulární karcinom orofaryngu, musí být před zařazením posouzen status HPV imunohistochemicky pro expresi p16. Potvrzující hodnocení HPV pomocí HPV ISH nebo HPV PCR by také mělo být dokončeno, nicméně to není pro zařazení vyžadováno.
• Pacienti musí být starší 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích použití Cemiplimabu v kombinaci s Fianlimabem u pacientů <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• ECOG výkonnostní stav 0-1
• Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně podle níže uvedené definice.
• Leukocyty ≥3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
• Trombocyty ≥100 000/mcL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Celkový bilirubin v normálních mezích instituce
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × horní hranice normy instituce
• Albumin >2,9 g/dL
• Kreatinin Clearance kreatininu >45 mL/min, normální do 2 týdnů před zahájením léčby (Poznámka: pro výpočet CrCl pro zařazení nebo dávkování musí být použita standardní Cockcroftova a Gaultova formule).
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV nedetekovatelná při supresivní terapii, je-li indikována.
• Pacienti s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) museli být léčeni a vyléčeni. U pacientů s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož HCV.
• Pacienti s předchozím nebo současným maligním onemocněním, jehož přirozený průběh nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu, jsou pro tuto studii způsobilí.
• Pacienti se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení srdeční funkce pomocí funkční klasifikace Newyorského kardiologického sdružení. Aby byli pro tuto studii způsobilí, pacienti by měli být ve třídě 2B nebo lepší.
• Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí mít negativní sérový nebo močový těhotenský test (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením podávání studijního léku.

WOCBP jsou definovány jako ženy plodné od menarché do přechodu do menopauzy, pokud nejsou trvale sterilní. Metody trvalé sterilizace zahrnují hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii.

Postmenopauzální stav je definován jako absence menstruace po dobu 12 měsíců bez jiné lékařské příčiny. Vysoká hladina FSH v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen nepoužívajících hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Nicméně při absenci 12 měsíců amenorey je jediné měření FSH nedostatečné k určení výskytu postmenopauzálního stavu. Výše uvedené definice jsou v souladu s doporučením CTFG. Těhotenské testy a antikoncepce nejsou vyžadovány u žen s doloženou hysterektomií nebo podvázáním vejcovodů.

• Ženy nesmí kojit.
• WOCBP musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studijním lékem/léky plus 6 měsíců po dokončení chemoradioterapie nebo po poslední dávce cemiplimabu nebo fianlimabu, podle toho, co nastane později. Těhotenství vyskytující se u ženské pacientky nebo partnerky mužského pacienta během studie musí být nahlášeno vyšetřovatelům studie. Pokud by žena otěhotněla během užívání studijních léků, léčba by měla být ukončena a těhotenství by mělo být sledováno až do výsledku.
• WOCBP musí souhlasit, že nebudou darovat vajíčka (ova, oocyty) pro účely asistované reprodukce po celou dobu studie a až do 6 měsíců po poslední léčbě.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s ženami v reprodukčním věku, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studijním lékem/léky plus 6 měsíců po poslední dávce cemiplimabu nebo fianlimabu, podle toho, co nastane později. Vasektomizovaný partner nebo vasektomizovaný účastník studie musí mít lékařské posouzení chirurgického úspěchu.
• Všichni muži musí souhlasit, že nebudou darovat spermie během studie a po dobu 6 měsíců po přijetí poslední dávky terapie
• Pacienti musí podepsat studijně specifický informovaný souhlas před vstupem do studie. Pacienti by měli mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Nepochybný důkaz vzdáleného metastatického onemocnění (onemocnění M1).
• Neidentifikovatelné primární ložisko.
• Pacienti, kteří užívají jakékoli jiné zkoumané látky.
• Předchozí chirurgická léčba jiná než incizní/excizní biopsie nebo orgán zachovávající výkony, jako je debulking nádorů ohrožujících dýchací cesty. Reziduální měřitelný nádor je pro zařazení vyžadován, jak je diskutováno výše.
• Předchozí systémová protinádorová léčba v posledních 8 týdnech.
• Pacient, který měl předchozí protinádorovou monoklonální protilátku (mAb) do 4 týdnů před 1. dnem studie nebo který se nezotavil (tj. ≤ Stupeň 1 nebo na výchozí úrovni) z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
• Pacient má známé další maligní onemocnění, které progresuje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který podstoupil potenciálně kurativní léčbu, nebo karcinom děložního hrdla in situ nebo jakékoli nádory, které pravděpodobně neovlivní délku života v následujících 3 letech bez aktivní léčby. Pacienti nejsou považováni za osoby s "aktuálně aktivním" maligním onemocněním, pokud dokončili léčbu a jsou bez onemocnění po dobu ≥3 let.
• Aktivní onemocnění/choroby, které by narušily toleranci pacienta k léčbě nebo omezily přežití. To zahrnuje, ale není omezeno na probíhající nebo aktivní infekci, imunodeficienci, symptomatické městnavé srdeční selhání, plicní dysfunkci, kardiomyopatii, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezily spolupráci. Pacienti s klinicky stabilními a/nebo chronicky zvládanými nemocemi, které nejsou symptomatické a/nebo se neočekává, že by ovlivnily léčbu podle protokolu, jsou stále způsobilí (podmínky musí být posouzeny hlavním vyšetřovatelem pro potvrzení způsobilosti).
• Vyloučení související s infekcí nebo imunodeficiencí
• Anamnéza nebo současný důkaz významné (CTCAE stupeň ≥2) lokální nebo systémové infekce (např. celulitida, pneumonie, sepse) vyžadující systémovou antibiotickou léčbu do 2 týdnů před první dávkou studijního léku.
• Aktivní infekce vyžadující terapii.
• Probíhající nebo nedávný (do 2 let) důkaz autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu imunosupresivními látkami. Následující nejsou vylučující: vitiligo, dětské astma, které se vyřešilo, reziduální hypotyreóza, která vyžaduje pouze hormonální substituci, psoriáza nevyžadující systémovou léčbu. Substituční terapie, např. levotyroxin, inzulin nebo fyziologické dávky kortikosteroidů pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci atd., nejsou považovány za formu systémové léčby.
• Nekontrolovaná infekce HIV, HBV nebo HCV; nebo diagnóza imunodeficience, která souvisí s chronickou infekcí nebo ji způsobuje.
• Pacienti se známým HIV, kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná virová nálož a počet CD4 nad 350, ať už spontánně nebo na stabilním antivirovém režimu), jsou povoleni. U pacientů s kontrolovanou infekcí HIV bude monitorování prováděno podle místních standardů.
• Pacienti se známou hepatitidou B (HepBsAg+), kteří mají kontrolovanou infekci (sérová PCR DNA viru hepatitidy B, která je pod limitem detekce A přijímají antivirovou terapii pro hepatitidu B), jsou povoleni. Pacienti s kontrolovanými infekcemi musí podstoupit periodické monitorování HBV DNA podle místních standardů a musí zůstat na antivirové terapii po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce zkoumaného studijního léku.
• Pacienti, kteří jsou známí jako pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab+), kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná HCV RNA pomocí PCR, ať už spontánně nebo v reakci na úspěšný předchozí průběh anti-HCV terapie), jsou povoleni.
• Pacienti s HIV nebo hepatitidou musí být před zahájením a pravidelně po dobu jejich účasti ve studii posouzeni kvalifikovaným specialistou (např. infekčním onemocněním nebo hepatologem), který toto onemocnění řídí
• Diagnóza imunodeficience nebo pacient přijímá systémovou steroidní terapii nad fyziologickou dávku nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studijní léčby. Fyziologické substituční dávky jsou povoleny až do včetně 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalentu. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny, pokud nejsou pro léčbu autoimunitní poruchy.
• Známá anamnéza aktivní tuberkulózy (infekce Bacillus Tuberculosis).
• Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Vyloučení související se srdečními stavy:
• Účastníci s anamnézou myokarditidy.
• TnT nebo troponin I TnI >2× institucionální ULN výchozí hodnoty.
• Pacienti s hladinami TnT nebo TnI mezi >1 až 2× ULN jsou povoleni, pokud opakované hladiny do 24 hodin jsou ≤1× ULN. Pokud jsou hladiny TnT nebo TnI >1 až 2× ULN do 24 hodin, subjekt může podstoupit kardiologické vyšetření a být zvážen pro léčbu vyšetřovatelem na základě lékařského úsudku v nejlepším zájmu pacienta
• Pacient má anamnézu nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu studie, nebo podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele není v nejlepším zájmu subjektu se účastnit.
• Pacient má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy zneužívání návykových látek, které by narušily spolupráci s požadavky studie.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické kompozice jako cemiplimab, finalimab nebo jakýkoli jiný lék použitý v tomto protokolu.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky fianlimabu (REGN3767) na reprodukční orgány u mužů a žen jsou neznámé. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených kojenců v důsledku léčby matky Cemiplimabem s nebo bez Fianlimabu, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena Cemiplimabem s nebo bez Fianlimabu. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na jiné látky použité v této studii.
• Ženy v reprodukčním věku (WOCBP)*, které nejsou ochotny praktikovat vysoce účinnou antikoncepci před první dávkou/zahájením první léčby, během studie a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce. Vysoce účinná antikoncepční opatření zahrnují:
• Stabilní užívání kombinované (obsahující estrogen a progestin) hormonální antikoncepce (perorální, intravaginální, transdermální) nebo pouze progestogenní hormonální antikoncepce (perorální, injekční, implantovatelná) spojené s inhibicí ovulace zahájené 2 nebo více menstruačních cyklů před screeningem;
• Intrauterinní tělísko; intrauterinní hormonální systém.
• Bilaterální okluze/podvázání vejcovodů.
• Vasektomizovaný partner (za předpokladu, že mužský vasektomizovaný partner je jediným sexuálním partnerem účastnice studie WOCBP a že vasektomizovaný partner získal lékařské posouzení chirurgického úspěchu výkonu); a/nebo
• Sexuální abstinence†, ‡.

Těhotenské testy a antikoncepce jsou vyžadovány pro WOCBP.

Těhotenské testy a antikoncepce nejsou vyžadovány pro ženy, které jsou po menopauze nebo trvale sterilní.

*WOCBP jsou definovány jako ženy plodné od menarché do přechodu do menopauzy, pokud nejsou trvale sterilní. Metody trvalé sterilizace zahrnují hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii.

Postmenopauzální stav je definován jako absence menstruace po dobu 12 měsíců bez jiné lékařské příčiny. Vysoká hladina FSH v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen nepoužívajících hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Nicméně při absenci 12 měsíců amenorey je jediné měření FSH nedostatečné k určení výskytu postmenopauzálního stavu. Výše uvedené definice jsou v souladu s doporučením CTFG.

†Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze pokud je definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijními léky. Spolehlivost sexuální abstinence musí být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu subjektu.

‡Periodická abstinence (kalendářová, symptotermální, postovulační metody), přerušovaná soulož (coitus interruptus), pouze spermicidy a LAM nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženský kondom a mužský kondom by neměly být používány společně.

• Pacient obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.

Živá nebo živá atenuovaná vakcinace s replikačním potenciálem. Pokud pacient hodlá přijmout vakcínu proti COVID-19 před zahájením studijního léku, účast ve studii by měla být odložena nejméně o 1 týden po jakékoli vakcinaci proti COVID-19. Během léčebného období se doporučuje odložit vakcinaci proti COVID-19, dokud pacienti nepřijímají a netolerují stabilní dávku studijního léku. Dávka vakcíny by neměla být podána méně než 48 hodin před nebo po podání studijního léku.