Um Ensaio Randomizado de Fase II de Carcinoma de Células Escamosas Localmente Avançado da Cabeça e Pescoço

Critérios de Inclusão:

• Diagnóstico recente, comprovado patologicamente, LA-HNSCC não ressecado, sem tratamento prévio
• Estádio T3-T4 [N0-N3] ou qualquer N2a-3 [T1-T4] da laringe, hipofaringe, cavidade oral ou orofaringe p16(-) (estadiamento AJCC 8.ª edição)
• Estádio T4 ou N3 orofaringe p16(+) (estadiamento AJCC 8.ª edição)
• Os doentes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que possa ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (o diâmetro mais longo a registar para lesões não nodais e o eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm com técnicas convencionais ou como ≥10 mm com TAC helicoidal, RM ou paquímetro por exame clínico. Critérios RECIST 1.1
• Sem radioterapia ou quimioterapia prévia para cancro da cabeça e pescoço.
• Sem ressecção cirúrgica completa para um cancro da cabeça e pescoço nas 8 semanas anteriores à inscrição (embora a biópsia de gânglio linfático, incluindo a excisão de um nódulo individual com presença de doença nodal residual, ou a biópsia/excisão cirúrgica do tumor com doença mensurável residual seja aceitável).
• Se for diagnosticado um carcinoma de células escamosas primário da orofaringe, o estado do HPV deve ser avaliado por imuno-histoquímica para expressão de p16 antes da inscrição. A avaliação confirmatória do HPV com HPV ISH ou HPV PCR também deve ser concluída, no entanto, isto não é obrigatório para a inscrição.
• Os doentes devem ter pelo menos 18 anos de idade. Como atualmente não existem dados de dosagem ou eventos adversos sobre o uso de Cemiplimab em combinação com Fianlimab em doentes <18 anos de idade, as crianças estão excluídas deste estudo.
• Estado de performance ECOG 0-1
• Os doentes devem ter função orgânica e medular adequada, conforme definido abaixo).
• Leucócitos ≥3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
• Plaquetas ≥100.000/mcL
• Hemoglobina ≥ 9,0 gm/dL
• Bilirrubina total dentro dos limites normais da instituição
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior normal da instituição
• Albumina > 2,9 gm/dL
• Creatinina Clearance de creatinina > 45 mL/min, normal nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento (Note-se que a fórmula padrão de Cockcroft e Gault deve ser usada para calcular a CrCl para inscrição ou dosagem).
• Para doentes com evidência de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetetável sob terapia supressiva, se indicado.
• Doentes com história de infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) devem ter sido tratados e curados. Para doentes com infeção por VHC que estão atualmente em tratamento, são elegíveis se tiverem uma carga viral do VHC indetetável.
• Doentes com uma neoplasia maligna prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha o potencial de interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio.
• Doentes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação clínica de risco da função cardíaca usando a Classificação Funcional da Associação de Nova Iorque. Para serem elegíveis para este ensaio, os doentes devem ser classe 2B ou melhor.
• Mulheres em idade fértil (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) nas 24 horas anteriores ao início do medicamento do estudo.

WOCBP são definidas como mulheres férteis após a menarca até se tornarem pós-menopáusicas, a menos que sejam permanentemente estéreis. Métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral.

Um estado pós-menopáusico é definido como ausência de menstruação durante 12 meses sem causa médica alternativa. Um nível elevado de FSH na faixa pós-menopáusica pode ser usado para confirmar um estado pós-menopáusico em mulheres que não usam contraceção hormonal ou terapia de reposição hormonal. No entanto, na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente para determinar a ocorrência de um estado pós-menopáusico. As definições acima são de acordo com a orientação do CTFG. Testes de gravidez e contraceção não são necessários para mulheres com histerectomia ou laqueação tubária documentada.

• As mulheres não devem estar a amamentar.
• WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contraceção durante a duração do tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 6 meses após completar a quimiorradiação ou receber a última dose de cemiplimab ou fianlimab, o que ocorrer mais tarde. Gravidez ocorrendo numa doente ou parceira de um doente durante o estudo deve ser reportada aos investigadores do estudo. Se uma mulher engravidar enquanto estiver a tomar os medicamentos do estudo, o tratamento deve ser descontinuado e a gravidez deve ser seguida até ao desfecho.
• WOCBP devem concordar em não doar óvulos (ova, oócitos) para fins de reprodução assistida durante todo o ensaio e até 6 meses após o último tratamento.
• Homens sexualmente ativos com mulheres em idade fértil devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contraceção durante a duração do tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 6 meses após completar a última dose de cemiplimab ou fianlimab, o que ocorrer mais tarde. Parceiro vasectomizado ou participante do estudo vasectomizado deve ter recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico.
• Todos os homens devem concordar em não doar esperma durante o ensaio e durante 6 meses após receber a última dose de terapia
• Os doentes devem assinar um formulário de consentimento informado específico do estudo antes da entrada no estudo. Os doentes devem ter capacidade para compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critérios de Exclusão:

• Demonstração inequívoca de doença metastática à distância (doença M1).
• Sítio primário não identificável.
• Doentes que estão a receber quaisquer outros agentes investigacionais.
• Terapia cirúrgica prévia além de biópsia incisional/excisional ou procedimentos de preservação de órgãos, como desbulking de tumores que comprometem as vias aéreas. É necessário tumor mensurável residual para inscrição, conforme discutido acima.
• Tratamento sistémico prévio anti-cancro nas últimas 8 semanas.
• Teve um anticorpo monoclonal (mAb) anti-cancro prévio nas 4 semanas anteriores ao Dia 1 do estudo ou que não recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados há mais de 4 semanas.
• Tem uma neoplasia maligna adicional conhecida que está a progredir ou requer tratamento ativo. Exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma de células escamosas da pele que foi submetido a terapia potencialmente curativa ou cancro cervical in situ ou quaisquer tumores que não são suscetíveis de influenciar a esperança de vida nos subsequentes 3 anos sem tratamento ativo. Os doentes não são considerados como tendo uma neoplasia maligna "atualmente ativa" se completaram a terapia e estão livres de doença há ≥ 3 anos.
• Doença(s) médica(s) ativa(s) que prejudicariam a tolerância do doente à terapia ou limitariam a sobrevivência. Isto inclui, mas não se limita a, infeção em curso ou ativa, imunodeficiência, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, disfunção pulmonar, miocardiopatia, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão. Doentes com doenças médicas clinicamente estáveis e/ou cronicamente geridas que não são sintomáticas e/ou não se espera que impactem o tratamento no protocolo ainda são elegíveis (condições a serem revistas pelo IP para confirmar elegibilidade).
• Exclusões relacionadas com infeção ou imunodeficiência
• História ou evidência atual de infeção local ou sistémica significativa (CTCAE grau ≥2) (por exemplo, celulite, pneumonia, septicemia) que requer tratamento antibiótico sistémico nas 2 semanas anteriores à primeira dose da medicação do ensaio.
• Infeção ativa que requer terapia.
• Evidência em curso ou recente (dentro de 2 anos) de uma doença autoimune que requereu tratamento sistémico com agentes imunossupressores. Os seguintes não são excludentes: vitiligo, asma infantil que resolveu, hipotiroidismo residual que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistémico. Terapia de reposição, por exemplo, levotiroxina, insulina, ou doses fisiológicas de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc., não são consideradas uma forma de tratamento sistémico.
• Infeção não controlada com VIH, VHB ou VHC; ou diagnóstico de imunodeficiência que está relacionada com, ou resulta em infeção crónica.
• São permitidos doentes com VIH conhecido que têm infeção controlada (carga viral indetetável e contagem de CD4 acima de 350, espontaneamente ou num regime antiviral estável). Para doentes com infeção por VIH controlada, a monitorização será realizada de acordo com os padrões locais.
• São permitidos doentes com hepatite B conhecida (HepBsAg+) que têm infeção controlada (PCR de DNA do vírus da hepatite B sérico que está abaixo do limite de deteção E a receber terapia anti-viral para hepatite B). Doentes com infeções controladas devem ser submetidos a monitorização periódica do DNA do VHB de acordo com os padrões locais e devem permanecer em terapia anti-viral por pelo menos 6 meses além da última dose do medicamento do estudo investigacional.
• São permitidos doentes que são conhecidos como positivos para anticorpos do vírus da hepatite C (HCV Ab+) que têm infeção controlada (RNA do VHC indetetável por PCR, espontaneamente ou em resposta a um curso prévio bem-sucedido de terapia anti-VHC).
• Doentes com VIH ou hepatite devem ser revistos por um especialista qualificado (por exemplo, doenças infecciosas ou hepatologista) que gere esta doença antes de iniciar e regularmente durante a duração da sua participação no ensaio
• Diagnóstico de imunodeficiência ou está a receber terapia com esteroides sistémicos em excesso da dose fisiológica ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do ensaio. São permitidas doses de reposição fisiológica até e incluindo 10 mg de prednisona/dia ou equivalente. São permitidos esteroides inalados ou tópicos, se não forem para tratamento de uma doença autoimune.
• História conhecida de tuberculose ativa (infeção por Bacillus Tuberculosis).
• História conhecida de, ou qualquer evidência de, pneumonite não infeciosa ativa.
• Exclusões relacionadas com condições cardíacas:
• Participantes com história de miocardite.
• TnT ou troponina I TnI > 2x ULN institucional na linha de base.
• São permitidos doentes com níveis de TnT ou TnI entre > 1 a 2x ULN se os níveis repetidos dentro de 24 horas forem ≤ 1x ULN. Se os níveis de TnT ou TnI forem > 1 a 2x ULN dentro de 24 horas, o sujeito pode passar por uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento pelo investigador com base no julgamento médico no melhor interesse do doente
• Tem uma história ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do ensaio, interferir com a participação do sujeito durante toda a duração do ensaio, ou não está no melhor interesse do sujeito participar, na opinião do investigador tratante.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou abuso de substâncias que interfeririam com a cooperação com os requisitos do ensaio.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a cemiplimab, fianlimab ou qualquer outro medicamento usado neste protocolo.
• Mulheres grávidas estão excluídas deste estudo porque os efeitos do fianlimab (REGN3767) nos órgãos reprodutivos em homens e mulheres são desconhecidos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, para eventos adversos em bebés lactantes secundários ao tratamento da mãe com Cemiplimab com ou sem Fianlimab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com Cemiplimab com ou sem Fianlimab. Estes riscos potenciais também podem aplicar-se a outros agentes usados neste estudo.
• Mulheres em idade fértil (WOCBP)* que não estão dispostas a praticar contraceção altamente eficaz antes da dose inicial/início do primeiro tratamento, durante o estudo e durante pelo menos 6 meses após a última dose. Medidas contracetivas altamente eficazes incluem:
• Uso estável de contraceção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestina) (oral, intravaginal, transdérmica) ou contraceção hormonal apenas com progestogénio (oral, injetável, implantável) associada com inibição da ovulação iniciada 2 ou mais ciclos menstruais antes do rastreio;
• Dispositivo intrauterino; sistema intrauterino libertador de hormonas.
• Oclusão/ligação tubária bilateral.
• Parceiro vasectomizado (desde que o parceiro masculino vasectomizado seja o único parceiro sexual da participante do estudo WOCBP e que o parceiro vasectomizado tenha obtido avaliação médica do sucesso cirúrgico para o procedimento); e/ou
• Abstinência sexual†, ‡.

São necessários testes de gravidez e contraceção para WOCBP.

Não são necessários testes de gravidez e contraceção para mulheres que são pós-menopáusicas ou permanentemente estéreis.

*WOCBP são definidas como mulheres que são férteis após a menarca até se tornarem pós-menopáusicas, a menos que sejam permanentemente estéreis. Métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral.

Um estado pós-menopáusico é definido como ausência de menstruação durante 12 meses sem causa médica alternativa. Um nível elevado de FSH na faixa pós-menopáusica pode ser usado para confirmar um estado pós-menopáusico em mulheres que não usam contraceção hormonal ou terapia de reposição hormonal. No entanto, na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente para determinar a ocorrência de um estado pós-menopáusico. As definições acima são de acordo com a orientação do CTFG.

†A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abster-se de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos medicamentos do estudo. A fiabilidade da abstinência sexual precisa de ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do sujeito.

‡Abstinência periódica (calendário, sintotermal, métodos pós-ovulação), coito interrompido, apenas espermicidas e LAM não são métodos aceitáveis de contraceção. Preservativo feminino e preservativo masculino não devem ser usados em conjunto.

• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planeado da terapia do estudo.

Vacinação viva ou viva atenuada com potencial replicativo. Se um doente pretender receber uma vacina COVID-19 antes do início do medicamento do estudo, a participação no estudo deve ser adiada pelo menos 1 semana após qualquer vacinação COVID-19. Durante o período de tratamento, recomenda-se adiar a vacinação COVID-19 até que os doentes estejam a receber e tolerando uma dose estável do medicamento do estudo. Uma dose da vacina não deve ser menos de 48 horas antes ou depois da dosagem do medicamento do estudo.