Een gerandomiseerde fase II-studie naar lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied

Inclusiecriteria:

• Nieuw gediagnosticeerd, pathologisch bewezen, behandeling-naïef niet-gereseceerd LA-HNSCC
• Stadium T3-T4 [N0-N3] of elke N2a-3 [T1-T4] larynx, hypofarynx, mondholte, of p16(-) orofarynx (AJCC 8e editie stadiëring)
• Stadium T4 of N3 p16(+) orofarynx (AJCC 8e editie stadiëring)
• Patiënten moeten meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm met conventionele technieken of als ≥10 mm met spiraal-CT-scan, MRI of schuifmaat bij klinisch onderzoek. RECIST 1.1-criteria
• Geen eerdere bestraling of chemotherapie voor hoofd-halskanker.
• Geen volledige chirurgische resectie voor een hoofd-halskanker binnen 8 weken na inclusie (hoewel lymfeklierbiopsie inclusief excisie van een individuele knoop met aanwezigheid van resterende nodale ziekte, of chirurgische biopsie/excisie van de tumor met resterende meetbare ziekte acceptabel is.)
• Indien een primair orofaryngeaal plaveiselcelcarcinoom wordt gediagnosticeerd, moet de HPV-status worden bepaald door immunohistochemie voor p16-expressie vóór inclusie. Bevestigende HPV-bepaling met HPV ISH of HPV PCR moet ook worden voltooid, maar dit is niet vereist voor inclusie.
• Patiënten moeten minimaal 18 jaar oud zijn. Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingengegevens beschikbaar zijn over het gebruik van Cemiplimab in combinatie met Fianlimab bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• ECOG prestatiestatus 0-1
• Patiënten moeten adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd).
• Leukocyten ≥3.000/mcL
• Absoluut neutrofiel aantal ≥1.500/mcL
• Bloedplaatjes ≥100.000/mcL
• Hemoglobine ≥ 9,0 gm/dL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele limieten
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal
• Albumine > 2,9 gm/dL
• Creatinine Creatinineklaring > 45 mL/min, normaal binnen 2 weken voor start behandeling (Let op: de standaard Cockcroft en Gault-formule moet worden gebruikt om CrCl te berekenen voor inclusie of dosering).
• Voor patiënten met bewijs van chronische hepatitis B-virus (HBV) infectie, moet de HBV-virale lading ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV) infectie moeten zijn behandeld en genezen. Voor patiënten met HCV-infectie die momenteel onder behandeling zijn, komen ze in aanmerking als ze een ondetecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijk beloop of de behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te beïnvloeden, komen in aanmerking voor deze studie.
• Patiënten met bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de New York Heart Association Functionele Classificatie. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn.
• Vrouwen met kinderwens (WOCBP) moeten een negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden HCG) hebben binnen 24 uur voor de start van het studiegeneesmiddel.

WOCBP worden gedefinieerd als vrouwen die vruchtbaar zijn vanaf de menarche totdat ze postmenopauzaal worden, tenzij permanent steriel. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie.

Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak. Een hoog FSH-niveau in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale vervangingstherapie gebruiken. Echter, bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting onvoldoende om het optreden van een postmenopauzale toestand te bepalen. De bovenstaande definities zijn volgens de CTFG-richtlijn. Zwangerschapstesten en anticonceptie zijn niet vereist voor vrouwen met gedocumenteerde hysterectomie of tubaligatie.

• Vrouwen mogen niet borstvoeding geven.
• WOCBP moeten akkoord gaan met het volgen van instructies voor methode(n) van anticonceptie gedurende de behandeling met studiegeneesmiddel(en) plus 6 maanden na voltooiing van chemoradiatie of ontvangst van de laatste dosis cemiplimab of fianlimab, wat het laatste plaatsvindt. Zwangerschap die optreedt bij een vrouwelijke patiënt of vrouwelijke partner van een mannelijke patiënt tijdens de studie moet worden gemeld aan de studieonderzoekers. Als een vrouw zwanger zou worden tijdens het gebruik van de studiegeneesmiddelen, moet de behandeling worden stopgezet en moet de zwangerschap worden gevolgd tot de uitkomst.
• WOCBP moeten akkoord gaan met het niet doneren van eicellen (ova, oöcyten) voor doeleinden van geassisteerde voortplanting gedurende de gehele studie en tot 6 maanden na de laatste behandeling.
• Mannen die seksueel actief zijn met vrouwen met kinderwens moeten akkoord gaan met het volgen van instructies voor methode(n) van anticonceptie gedurende de behandeling met studiegeneesmiddel(en) plus 6 maanden na voltooiing van de laatste dosis cemiplimab of fianlimab, wat het laatste plaatsvindt. Vasectomische partner of vasectomische studiedeelnemer moet een medische beoordeling van het chirurgisch succes hebben ondergaan.
• Alle mannen moeten akkoord gaan met het niet doneren van sperma tijdens de studie en gedurende 6 maanden na ontvangst van de laatste therapiedosis
• Patiënten moeten een studiespecifieke geïnformeerde toestemmingsverklaring ondertekenen vóór studie-insluiting. Patiënten moeten het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring te ondertekenen

Exclusiecriteria:

• Ondubbelzinnige demonstratie van uitgezaaide ziekte op afstand (M1-ziekte).
• Niet-identificeerbare primaire locatie.
• Patiënten die andere onderzoeksmiddelen ontvangen.
• Eerdere chirurgische therapie anders dan incisie-/excisiebiopsie of orgaanbesparende procedures zoals debulking van luchtwegbelemmerende tumoren. Resterende meetbare tumor is vereist voor inclusie zoals hierboven besproken.
• Eerdere systemische antikankerbehandeling binnen de laatste 8 weken.
• Heeft een eerdere antikanker monoklonale antilichaam (mAb) gehad binnen 4 weken vóór studiedag 1 of heeft niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of op baseline) van bijwerkingen door middelen toegediend meer dan 4 weken eerder.
• Heeft een bekende aanvullende maligniteit die vordert of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker of tumoren die niet waarschijnlijk de levensverwachting in de komende 3 jaar beïnvloeden zonder actieve behandeling. Patiënten worden niet beschouwd als een "momenteel actieve" maligniteit als ze therapie hebben voltooid en ziektevrij zijn voor ≥ 3 jaar.
• Actieve medische aandoening(en) die de tolerantie van de patiënt voor therapie zouden belemmeren of de overleving beperken. Dit omvat maar is niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, immunodeficiëntie, symptomatisch congestief hartfalen, pulmonale disfunctie, cardiomyopathie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, of psychiatrische aandoening/sociale situaties die de therapietrouw beperken. Patiënten met klinisch stabiele en/of chronisch beheerde medische aandoeningen die niet symptomatisch zijn en/of niet verwacht worden de behandeling volgens protocol te beïnvloeden, komen nog steeds in aanmerking (voorwaarden moeten worden beoordeeld door de PI om in aanmerking te komen).
• Uitsluitingen gerelateerd aan infectie of immunodeficiëntie
• Voorgeschiedenis of huidig bewijs van significante (CTCAE graad ≥2) lokale of systemische infectie (bijv. cellulitis, pneumonie, septicemie) die systemische antibioticabehandeling vereist binnen 2 weken vóór de eerste dosis proefmedicatie.
• Actieve infectie die therapie vereist.
• Aanhoudend of recent (binnen 2 jaar) bewijs van een auto-immuunziekte die systemische behandeling met immunosuppressiva vereiste. De volgende zijn niet-uitsluitend: vitiligo, kinderastma dat is opgelost, resterende hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist. Vervangingstherapie b.v. levothyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroid doseringen voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, etc. worden niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Ongereguleerde infectie met HIV, HBV, of HCV infectie; of diagnose van immunodeficiëntie die gerelateerd is aan, of resulteert in chronische infectie.
• Patiënten met bekende HIV die gereguleerde infectie hebben (ondetecteerbare virale lading en CD4-aantal boven 350 spontaan of op een stabiel antiviraal regime) zijn toegestaan. Voor patiënten met gereguleerde HIV-infectie wordt monitoring uitgevoerd volgens lokale normen.
• Patiënten met bekende hepatitis B (HepBsAg+) die gereguleerde infectie hebben (serum hepatitis B-virus DNA PCR die onder de detectielimiet is EN antivirale therapie voor hepatitis B ontvangen) zijn toegestaan. Patiënten met gereguleerde infecties moeten periodieke monitoring van HBV DNA ondergaan volgens lokale normen en moeten antivirale therapie blijven gebruiken gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksstudiegeneesmiddel.
• Patiënten die bekend zijn als hepatitis C-virus antilichaam positief (HCV Ab+) die gereguleerde infectie hebben (ondetecteerbaar HCV RNA door PCR spontaan of als reactie op een succesvolle eerdere kuur anti-HCV therapie) zijn toegestaan.
• Patiënten met HIV of hepatitis moeten worden beoordeeld door een gekwalificeerde specialist (bijv. infectieziekten of hepatoloog) die deze ziekte beheert vóór start en regelmatig gedurende hun deelname aan de studie
• Diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt systemische steroïdtherapie boven fysiologische dosis of elke andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis proefbehandeling. Fysiologische vervangingsdoseringen zijn toegestaan tot en met 10mg prednison/dag of equivalent. Ingeademde of topische steroïden zijn toegestaan, als ze niet voor behandeling van een auto-immuunstoornis zijn.
• Bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis infectie).
• Bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Uitsluitingen gerelateerd aan cardiale aandoeningen:
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van myocarditis.
• TnT of troponine I TnI > 2x institutionele ULN bij baseline.
• Patiënten met TnT of TnI niveaus tussen > 1 tot 2x ULN zijn toegestaan als herhaalde niveaus binnen 24 uur ≤ 1x ULN zijn. Als TnT of TnI niveaus > 1 tot 2x ULN zijn binnen 24 uur, kan de proefpersoon een cardiale evaluatie ondergaan en worden overwogen voor behandeling door de onderzoeker op basis van medisch oordeel in het beste belang van de patiënt
• Heeft een voorgeschiedenis of huidig bewijs van elke aandoening, therapie, of laboratoriumafwijking die de resultaten van de studie zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van de studie zou kunnen verstoren, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen, naar mening van de behandelend onderzoeker.
• Heeft bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van de studie zouden verstoren.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als cemiplimab, fianlimab, of elk ander geneesmiddel gebruikt in dit protocol.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van fianlimab (REGN3767) op voortplantingsorganen bij mannen en vrouwen onbekend zijn. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zogende zuigelingen secundair aan behandeling van de moeder met Cemiplimab met of zonder Fianlimab, moet borstvoeding worden gestopt als de moeder wordt behandeld met Cemiplimab met of zonder Fianlimab. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen gebruikt in deze studie.
• Vrouwen met kinderwens (WOCBP)* die niet bereid zijn hoog effectieve anticonceptie te gebruiken vóór de initiële dosis/start van de eerste behandeling, tijdens de studie, en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Hoog effectieve anticonceptiemaatregelen omvatten:
• Stabiel gebruik van gecombineerde (oestrogeen en progestageen bevattende) hormonale anticonceptie (oraal, intravaginaal, transdermaal) of alleen progestageen hormonale anticonceptie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar) geassocieerd met remming van ovulatie gestart 2 of meer menstruatiecycli vóór screening;
• Intra-uterien apparaat; intra-uterien hormoonafgevend systeem.
• Bilaterale tubale occlusie/ligatie.
• Vasectomische partner (mits de mannelijke vasectomische partner de enige seksuele partner is van de WOCBP-studiedeelnemer en de vasectomische partner een medische beoordeling van chirurgisch succes voor de procedure heeft ondergaan); en/of
• Seksuele onthouding†, ‡.

Zwangerschapstesten en anticonceptie zijn vereist voor WOCBP.

Zwangerschapstesten en anticonceptie zijn niet vereist voor vrouwen die postmenopauzaal of permanent steriel zijn.

*WOCBP worden gedefinieerd als vrouwen die vruchtbaar zijn vanaf de menarche totdat ze postmenopauzaal worden, tenzij permanent steriel. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie.

Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak. Een hoog FSH-niveau in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale vervangingstherapie gebruiken. Echter, bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting onvoldoende om het optreden van een postmenopauzale toestand te bepalen. De bovenstaande definities zijn volgens de CTFG-richtlijn.

†Seksuele onthouding wordt alleen beschouwd als een hoog effectieve methode als gedefinieerd als zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de gehele periode van risico geassocieerd met de studiegeneesmiddelen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische studie en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon.

‡Periodieke onthouding (kalender, symptothermale, post-ovulatie methoden), terugtrekking (coitus interruptus), alleen spermadodende middelen, en LAM zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden. Vrouwencondoom en mannencondoom mogen niet samen worden gebruikt.

• Heeft een levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen van geplande start van studiebehandeling.

Levend of levend verzwakt vaccin met replicatiepotentieel. Als een patiënt van plan is een COVID-19-vaccin te ontvangen vóór de start van het studiegeneesmiddel, moet deelname aan de studie worden uitgesteld tot ten minste 1 week na elke COVID-19-vaccinatie. Tijdens de behandelperiode wordt aanbevolen COVID-19-vaccinatie uit te stellen tot patiënten een stabiele dosis studiegeneesmiddel ontvangen en tolereren. Een vaccindosis mag niet minder dan 48 uur voor of na dosering van studiegeneesmiddel zijn.