Uno Studio Randomizzato di Fase II sul Carcinoma a Cellule Squamose Localmente Avanzato della Testa e del Collo

Criteri di inclusione:

• Diagnosi recente, confermata patologicamente, di LA-HNSCC non resecato, non precedentemente trattato
• Stadio T3-T4 [N0-N3] o qualsiasi N2a-3 [T1-T4] della laringe, ipofaringe, cavo orale, oppure orofaringe p16(-) (stadiazione AJCC 8a edizione)
• Stadio T4 o N3 dell'orofaringe p16(+) (stadiazione AJCC 8a edizione)
• I pazienti devono presentare malattia misurabile, definita come almeno una lesione che possa essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (il diametro maggiore da registrare per lesioni non nodali e l'asse corto per lesioni nodali) come ≥20 mm con tecniche convenzionali o come ≥10 mm con TC spirale, risonanza magnetica o calibri tramite esame clinico. Criteri RECIST 1.1
• Nessuna precedente radioterapia o chemioterapia per tumore della testa e del collo.
• Nessuna resezione chirurgica completa per un tumore della testa e del collo entro 8 settimane dall'arruolamento (sebbene sia accettabile una biopsia linfonodale che includa l'asportazione di un singolo linfonodo con presenza di malattia nodale residua, o una biopsia/asportazione chirurgica del tumore con malattia misurabile residua).
• Se viene diagnosticato un carcinoma squamocellulare primario dell'orofaringe, lo stato dell'HPV deve essere valutato mediante immunoistochimica per l'espressione di p16 prima dell'arruolamento. Una valutazione confermativa dell'HPV con HPV ISH o HPV PCR dovrebbe anche essere completata, tuttavia, ciò non è richiesto per l'arruolamento.
• I pazienti devono avere almeno 18 anni di età. Poiché non sono attualmente disponibili dati di dosaggio o eventi avversi sull'uso di Cemiplimab in combinazione con Fianlimab in pazienti <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Stato di performance ECOG 0-1
• I pazienti devono avere una funzione d'organo e midollare adeguata come definito di seguito).
• Leucociti ≥3.000/mcL
• Conteggio assoluto dei neutrofili ≥1.500/mcL
• Piastrine ≥100.000/mcL
• Emoglobina ≥ 9,0 gm/dL
• Bilirubina totale entro i limiti istituzionali normali
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore normale istituzionale
• Albumina > 2,9 gm/dL
• Creatinina Clearance della creatinina > 45 mL/min, normale entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento (Nota: la formula standard di Cockcroft e Gault deve essere utilizzata per calcolare la CrCl per l'arruolamento o il dosaggio).
• Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con terapia soppressiva, se indicato.
• I pazienti con storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono eleggibili se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile.
• I pazienti con una precedente o concomitante neoplasia la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero sottoporsi a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la Classificazione Funzionale della New York Heart Association. Per essere eleggibili per questo studio, i pazienti dovrebbero essere di classe 2B o migliore.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco dello studio.

Le WOCBP sono definite come donne fertili dopo il menarca fino a diventare postmenopausali, a meno che non siano permanentemente sterili. I metodi di sterilizzazione permanente includono isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale.

Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di FSH nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non utilizzano contraccezione ormonale o terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente per determinare l'insorgenza di uno stato postmenopausale. Le definizioni di cui sopra sono secondo la guida CTFG. Il test di gravidanza e la contraccezione non sono richiesti per le donne con isterectomia documentata o legatura delle tube.

• Le donne non devono allattare al seno.
• Le WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento con il/i farmaco/i dello studio più 6 mesi dopo aver completato la chemioradioterapia o aver ricevuto l'ultima dose di cemiplimab o fianlimab, a seconda di quale si verifichi per ultimo. La gravidanza che si verifica in una paziente donna o nella partner femminile di un paziente maschio durante lo studio deve essere segnalata agli investigatori dello studio. Se una donna dovesse rimanere incinta durante l'assunzione dei farmaci dello studio, il trattamento deve essere interrotto e la gravidanza deve essere seguita fino all'esito.
• Le WOCBP devono accettare di non donare ovociti (uova, ovociti) per scopi di riproduzione assistita durante l'intero studio e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento.
• Gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento con il/i farmaco/i dello studio più 6 mesi dopo aver completato l'ultima dose di cemiplimab o fianlimab, a seconda di quale si verifichi per ultimo. Il partner vasectomizzato o il partecipante allo studio vasectomizzato deve aver ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico.
• Tutti gli uomini devono accettare di non donare spermatozoi durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di terapia
• I pazienti devono firmare un modulo di consenso informato specifico dello studio prima dell'ingresso nello studio. I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Dimostrazione inequivocabile di malattia metastatica a distanza (malattia M1).
• Sede primaria non identificabile.
• Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale.
• Precedente terapia chirurgica diversa da biopsia incisionale/asportazionale o procedure di risparmio d'organo come la riduzione di tumori che compromettono le vie aeree. Come discusso sopra, è richiesto un tumore misurabile residuo per l'arruolamento.
• Precedente trattamento sistemico anti-cancro entro le ultime 8 settimane.
• Ha ricevuto un precedente anticorpo monoclonale (mAb) anti-cancro entro 4 settimane prima del Giorno 1 dello studio o non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Ha una neoplasia aggiuntiva nota che è in progressione o richiede trattamento attivo. Eccezioni includono carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma squamocellulare della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o carcinoma cervicale in situ o qualsiasi tumore che non è probabile che influenzi l'aspettativa di vita nei successivi 3 anni senza trattamento attivo. I pazienti non sono considerati avere una neoplasia "attualmente attiva" se hanno completato la terapia e sono privi di malattia per ≥ 3 anni.
• Malattia/e medica/e attiva/e che comprometterebbero la tolleranza del paziente alla terapia o limiterebbero la sopravvivenza. Ciò include, ma non è limitato a, infezione in corso o attiva, immunodeficienza, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, disfunzione polmonare, cardiomiopatia, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'aderenza. I pazienti con malattie mediche clinicamente stabili e/o cronicamente gestite che non sono sintomatiche e/o non si prevede che influenzino il trattamento secondo protocollo sono ancora eleggibili (condizioni da esaminare dal PI per confermare l'eleggibilità).
• Esclusioni relative a infezione o immunodeficienza
• Storia o evidenza attuale di infezione significativa (CTCAE grado ≥2) locale o sistemica (es. cellulite, polmonite, setticemia) che richiede trattamento antibiotico sistemico entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Infezione attiva che richiede terapia.
• Evidenza in corso o recente (entro 2 anni) di una malattia autoimmune che ha richiesto trattamento sistemico con agenti immunosoppressori. Le seguenti non sono escludenti: vitiligine, asma infantile risolta, ipotiroidismo residuo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, psoriasi che non richiede trattamento sistemico. Terapie sostitutive es. levotiroxina, insulina, o dosi fisiologiche di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc. non sono considerate una forma di trattamento sistemico.
• Infezione non controllata da HIV, HBV o HCV; o diagnosi di immunodeficienza correlata a, o risultante in, infezione cronica.
• Sono ammessi pazienti con HIV noto che hanno un'infezione controllata (carica virale non rilevabile e conta CD4 superiore a 350 spontaneamente o con un regime antivirale stabile). Per i pazienti con infezione da HIV controllata, il monitoraggio sarà eseguito secondo gli standard locali.
• Sono ammessi pazienti con epatite B nota (HepBsAg+) che hanno un'infezione controllata (DNA del virus dell'epatite B sierico PCR che è al di sotto del limite di rilevamento E che ricevono terapia antivirale per l'epatite B). I pazienti con infezioni controllate devono sottoporsi a monitoraggio periodico del DNA dell'HBV secondo gli standard locali e devono rimanere in terapia antivirale per almeno 6 mesi oltre l'ultima dose del farmaco in studio sperimentale.
• Sono ammessi pazienti che sono noti positivi all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV Ab+) che hanno un'infezione controllata (RNA dell'HCV non rilevabile mediante PCR spontaneamente o in risposta a un precedente ciclo di terapia anti-HCV di successo).
• I pazienti con HIV o epatite devono essere esaminati da uno specialista qualificato (es. malattie infettive o epatologo) che gestisce questa malattia prima di iniziare e regolarmente durante la loro partecipazione allo studio
• Diagnosi di immunodeficienza o riceve terapia steroidea sistemica in eccesso rispetto alla dose fisiologica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Sono ammesse dosi di sostituzione fisiologica fino a e includendo 10mg di prednisone/giorno o equivalente. Sono consentiti steroidi inalati o topici, se non sono per il trattamento di un disturbo autoimmune.
• Storia nota di tubercolosi attiva (infezione da Bacillus Tuberculosis).
• Storia nota di, o qualsiasi evidenza di, polmonite non infettiva attiva.
• Esclusioni relative a condizioni cardiache:
• Partecipanti con storia di miocardite.
• TnT o troponina I TnI > 2x ULN istituzionale al basale.
• Sono ammessi pazienti con livelli di TnT o TnI tra > 1 a 2x ULN se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤ 1x ULN. Se i livelli di TnT o TnI sono > 1 a 2x ULN entro 24 ore, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere considerato per il trattamento dall'investigatore basandosi sul giudizio medico nel migliore interesse del paziente
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo l'opinione dell'investigatore curante.
• Ha disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cemiplimab, finalimab, o qualsiasi altro farmaco utilizzato in questo protocollo.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti di fianlimab (REGN3767) sugli organi riproduttivi maschili e femminili sono sconosciuti. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei neonati allattati al seno secondari al trattamento della madre con Cemiplimab con o senza Fianlimab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con Cemiplimab con o senza Fianlimab. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Donne in età fertile (WOCBP)* che non sono disposte a praticare una contraccezione altamente efficace prima della dose iniziale/inizio del primo trattamento, durante lo studio, e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose. Misure contraccettive altamente efficaci includono:
• Uso stabile di contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeno e progestinico) (orale, intravaginale, transdermica) o contraccezione ormonale solo progestinica (orale, iniettabile, impiantabile) associata all'inibizione dell'ovulazione iniziata 2 o più cicli mestruali prima dello screening;
• Dispositivo intrauterino; sistema intrauterino a rilascio ormonale.
• Occlusione/legatura bilaterale delle tube.
• Partner vasectomizzato (purché il partner maschio vasectomizzato sia l'unico partner sessuale della partecipante WOCBP allo studio e che il partner vasectomizzato abbia ottenuto una valutazione medica del successo chirurgico per la procedura); e/o
• Astinenza sessuale†, ‡.

Il test di gravidanza e la contraccezione sono richiesti per le WOCBP.

Il test di gravidanza e la contraccezione non sono richiesti per le donne che sono postmenopausali o permanentemente sterili.

*Le WOCBP sono definite come donne fertili dopo il menarca fino a diventare postmenopausali, a meno che non siano permanentemente sterili. I metodi di sterilizzazione permanente includono isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale.

Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di FSH nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non utilizzano contraccezione ormonale o terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente per determinare l'insorgenza di uno stato postmenopausale. Le definizioni di cui sopra sono secondo la guida CTFG.

†L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come astenersi da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai farmaci dello studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del soggetto.

‡L'astinenza periodica (metodi del calendario, sintotermico, post-ovulazione), il coito interrotto, solo spermicidi e LAM non sono metodi contraccettivi accettabili. Il preservativo femminile e quello maschile non dovrebbero essere usati insieme.

• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dalla data pianificata di inizio della terapia dello studio.

Vaccinazione viva o viva attenuata con potenziale replicativo. Se un paziente intende ricevere un vaccino COVID-19 prima dell'inizio del farmaco dello studio, la partecipazione allo studio dovrebbe essere ritardata di almeno 1 settimana dopo qualsiasi vaccinazione COVID-19. Durante il periodo di trattamento, si raccomanda di ritardare la vaccinazione COVID-19 fino a quando i pazienti stanno ricevendo e tollerando una dose stabile del farmaco dello studio. Una dose di vaccino non dovrebbe essere somministrata meno di 48 ore prima o dopo la somministrazione del farmaco dello studio.